本文選題：TIPE2 + 動(dòng)脈硬化　； 參考：《山東大學(xué)》2009年碩士論文

【摘要】： 目的 TIPE2(tumor necrosis factor-αinduced protein 8 like 2)是最近新發(fā)現(xiàn)的維持免疫穩(wěn)態(tài)必需的基因之一,屬于TIPE家族成員之一,編碼的蛋白含有6個(gè)α螺旋和類似死亡效應(yīng)結(jié)構(gòu)域(death effect domain,DED)的結(jié)構(gòu)域,可以和含有DED結(jié)構(gòu)域的蛋白如Caspase 8結(jié)合,發(fā)揮抑制凋亡的作用。其高分辨率晶體結(jié)構(gòu)顯示該分子中間存在一個(gè)巨大的疏水性凹槽,推測(cè)可能是與協(xié)同因子的結(jié)合部位。TIPE2基因敲除小鼠表現(xiàn)為炎癥反應(yīng)加劇,初步研究證明它是一種新型的負(fù)性免疫調(diào)節(jié)蛋白。目前有關(guān)TIPE2的研究很少(僅有2篇論文),許多問題尚不清楚。有限的資料顯示TIPE2主要表達(dá)在免疫細(xì)胞和免疫組織,如淋巴結(jié)、淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞等,但在其他非免疫細(xì)胞中的表達(dá)尚不清楚;TIPE2與疾病的關(guān)系僅限于與小鼠實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(experimental autoimmuneencephalomyelitis,EAE)的關(guān)系,與其它疾病的關(guān)系也無報(bào)道;另外,現(xiàn)有的研究均來自小鼠,有關(guān)人TIPE2的特性尚不清楚。 動(dòng)脈粥樣硬化是一種累及血管壁的慢性炎癥性疾病。免疫細(xì)胞參入了整個(gè)炎癥過程,TIPE2作為一種新的免疫負(fù)調(diào)控分子是否參與了動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成過程?目前尚未見報(bào)道。已有的研究顯示內(nèi)皮細(xì)胞功能失常是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的始動(dòng)因素,那么內(nèi)皮細(xì)胞是否表達(dá)TIPE2尚不清楚。為了研究TIPE2表達(dá)特點(diǎn)及其與疾病的關(guān)系,本研究首先利用小鼠動(dòng)脈粥樣硬化模型檢測(cè)TIPE2在動(dòng)脈粥樣硬化形成過程中的表達(dá)規(guī)律,分析了TIPE2表達(dá)與細(xì)胞因子的關(guān)系;在此基礎(chǔ)上又發(fā)現(xiàn)人TIPE2不僅表達(dá)于免疫細(xì)胞,而且在人血管內(nèi)皮細(xì)胞等非免疫細(xì)胞中也有表達(dá)。另外,我們經(jīng)由武漢博士德生物工程公司制備了兔抗人TIPE2的多克隆抗體,并對(duì)其在正常人多種組織中和潰瘍性結(jié)腸炎患者結(jié)腸局部的表達(dá)情況進(jìn)行了檢測(cè),為深入研究人TIPE2的生物學(xué)特點(diǎn)與功能奠定了基礎(chǔ)。 方法 1.TIPE2及細(xì)胞因子在鼠動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成過程中的表達(dá) 應(yīng)用ApoE~(-/-)小鼠構(gòu)建動(dòng)脈血管粥樣硬化模型,普通C57野生型小鼠為對(duì)照組,通過對(duì)動(dòng)脈血管HE染色及油紅O染色判定斑塊進(jìn)展情況;并用RT-PCR的方法檢測(cè)斑塊局部TIPE2及白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-12p40(IL-12p40)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的表達(dá)。 2.TIPE2在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(human umbilical vein endothelial cell,HUVEC)的表達(dá)及誘導(dǎo) 采用0.125%胰酶+0.01%EDTA消化液從新生兒臍帶中分離培養(yǎng)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞,并用免疫細(xì)胞化學(xué)的方法檢測(cè)八因子相關(guān)抗原(Ⅷ-R Ag)的表達(dá),鑒定所培養(yǎng)的細(xì)胞為人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞后,在M199+20%胎牛血清(fetalbovine serum,FBS)+貝復(fù)濟(jì)的完全培養(yǎng)基中培養(yǎng)至4-10代用于實(shí)驗(yàn)研究;應(yīng)用RT-PCR的方法檢測(cè)TIPE2和黏附分子(ICAM-1和VCAM-1)的表達(dá)水平,通過免疫細(xì)胞化學(xué)的方法檢測(cè)培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞中TIPE2的基礎(chǔ)表達(dá)情況;應(yīng)用免疫組織化學(xué)的方法檢測(cè)正常人主動(dòng)脈中TIPE2的表達(dá)情況;給予內(nèi)皮細(xì)胞TNF-α和oxLDL刺激及去除血清誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡后,分析影響內(nèi)皮細(xì)胞中TIPE2表達(dá)的因素。 3.兔抗人TIPE2多克隆抗體的制備和應(yīng)用 根據(jù)人TIPE2晶體結(jié)構(gòu)的研究結(jié)果及同源性分析,并結(jié)合抗體設(shè)計(jì)篩查軟件在第一個(gè)α螺旋結(jié)構(gòu)前選擇人TIPE2蛋白特異的片段,由公司合成多肽后與載體交聯(lián)構(gòu)建半抗原-載體偶聯(lián)物,免疫新西蘭兔,分離血清后應(yīng)用親和層析法純化抗TIPE2多肽片段的多克隆抗體,并用免疫組織化學(xué)的方法檢測(cè)其特異性;通過免疫組織化學(xué)的方法檢測(cè)正常人組織芯片中多種組織TIPE2的表達(dá);收集山東大學(xué)齊魯醫(yī)院內(nèi)鏡室潰瘍性結(jié)腸炎患者活檢組織、普外科手術(shù)組織及正常人活檢組織,通過免疫組織化學(xué)的方法對(duì)TIPE2的表達(dá)情況進(jìn)行檢測(cè);同時(shí),應(yīng)用免疫組織化學(xué)的方法檢測(cè)人多種正常組織中TIPE2的表達(dá)情況。 結(jié)果 一、TIPE2在鼠動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成過程中的表達(dá)及其與細(xì)胞因子的關(guān)系 1.鼠動(dòng)脈粥樣硬化斑塊模型的建立 8周齡ApoE~(-/-)小鼠血管壁無斑塊的形成,但高脂喂養(yǎng)至16周齡后,主動(dòng)脈根部已形成以纖維為主的早期粥樣硬化斑塊,24周齡時(shí)形成以脂質(zhì)成分居多的晚期斑塊,同周齡野生型C57小鼠血管壁內(nèi)均未見斑塊形成。 2.TIPE2在鼠動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成過程中的表達(dá) 取不同周齡ApoE~(-/-)及C57小鼠的主動(dòng)脈根部,用半定量RT-PCR的方法檢測(cè)TIPE2和細(xì)胞因子的表達(dá),結(jié)果顯示TIPE2在ApoE~(-/-)小鼠無斑塊期(8周)、斑塊早期(16周)及斑塊中晚期(24周)主動(dòng)脈根部的表達(dá)均明顯高于同齡野生型C57小鼠。 3.TIPE2與細(xì)胞因子表達(dá)的關(guān)系 在無斑塊期IL-12p40、TGF-β及TNF-α表達(dá)較C57小鼠已明顯升高(P＜0.05);在斑塊早期時(shí),TGF-β及TNF-α表達(dá)仍然高于對(duì)照組(P＜0.05);進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)TIPE2的表達(dá)和TNF-α呈正相關(guān),相關(guān)系數(shù)為0.757(P=0.007),但與IL-6、IL-12p40和TGF-β表達(dá)無明顯相關(guān)性。 上述結(jié)果提示TIPE2可能參入了動(dòng)脈斑塊的形成,TNF-α可誘導(dǎo)TIPE2的表達(dá),但具體作用尚有待進(jìn)一步研究。 二、TIPE2在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá)及影響因素 目前對(duì)TIPE2生物學(xué)特性及功能的研究主要集中在小鼠,有關(guān)人TIPE2的特性尚不清楚。在第一部分的研究中我們發(fā)現(xiàn)ApoE~(-/-)小鼠動(dòng)脈血管壁中TIPE2表達(dá)升高且與TNF-α的表達(dá)呈正相關(guān),作為血管壁重要成分的內(nèi)皮細(xì)胞是否表達(dá)TIPE2尚未有報(bào)道。由于小鼠的內(nèi)皮細(xì)胞不易培養(yǎng),因此我們分離并培養(yǎng)了人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞用于TIPE2的研究。 1.人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的分離、培養(yǎng)和鑒定結(jié)果 應(yīng)用0.125%胰酶+0.01%EDTA消化液將臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞分離后,在M199+20%FBS+貝復(fù)濟(jì)的完全培養(yǎng)基中培養(yǎng)至4-10代用于實(shí)驗(yàn)研究。在倒置顯微鏡下觀察,細(xì)胞呈梭形或卵圓形,胞質(zhì)豐富,核呈圓形,鵝卵石狀鑲嵌排列。八因子相關(guān)抗原免疫細(xì)胞化學(xué)染色可見細(xì)胞呈圓形、梭形或多邊形,胞漿內(nèi)可見棕黃色顆粒,核周密集,證實(shí)培養(yǎng)的細(xì)胞為內(nèi)皮細(xì)胞 2.TIPE2在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá) 培養(yǎng)并擴(kuò)增人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)后,以培養(yǎng)的人平滑肌細(xì)胞系(CRL1999)作為陰性對(duì)照,以人結(jié)腸組織作為陽性對(duì)照,用RT-PCR的方法檢測(cè)TIPE2的表達(dá),結(jié)果發(fā)現(xiàn)TIPE2在人平滑肌細(xì)胞系不表達(dá),但在結(jié)腸中表達(dá)量較高,而在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中呈低表達(dá);進(jìn)一步測(cè)序結(jié)果證實(shí)擴(kuò)增的PCR產(chǎn)物是TIPE2;免疫細(xì)胞化學(xué)檢測(cè)發(fā)現(xiàn),培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞中TIPE2蛋白呈彌散狀分布于胞漿中,為弱陽性;另外,TIPE2也表達(dá)在人正常主動(dòng)脈中的內(nèi)皮細(xì)胞,為弱陽性。 3.影響TIPE2表達(dá)的因素 為了分析影響TIPE2表達(dá)的因素,我們根據(jù)第一部分結(jié)果的提示,首先用不同濃度的TNF-α(對(duì)照組、5ng、10ng、20ng和40ng)刺激HUVEC,發(fā)現(xiàn)TNF-α能上調(diào)TIPE2的表達(dá);其次,oxLDL作為一種自身抗原在動(dòng)脈粥樣硬化形成中發(fā)揮重要作用,可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡,因此,我們?cè)隗w外給予培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞不同濃度oxLDL(對(duì)照組、12.5μg、25μg、50μg、75μg和100μg組)刺激,結(jié)果證實(shí),在oxLDL濃度為12.5μg和25μg時(shí),同對(duì)照組相比,TIPE2的表達(dá)明顯上調(diào),但隨著oxLDL濃度升高,TIPE2的表達(dá)逐漸下降;同時(shí),TNF-α和oxLDL均能上調(diào)內(nèi)皮中黏附分子(ICAM-1和VCAM-1)的表達(dá)。 另外,我們通過去除血清的方式誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡,觀察凋亡是否影響內(nèi)皮中TIPE2的表達(dá)。去除血清3h后,鏡下可見內(nèi)皮細(xì)胞胞內(nèi)顆粒增多,細(xì)胞死亡變圓形;Hoechst結(jié)果示細(xì)胞胞核固縮,呈現(xiàn)凋亡小體的特征;PI結(jié)果顯示,凋亡比例明顯升高,證實(shí)去除血清后能夠誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。TIPE2表達(dá)水平在去除血清早期呈下降趨勢(shì),而后逐漸升高;而黏附分子(ICAM-1和VCAM-1)表達(dá)水平隨著去除血清時(shí)間的延長(zhǎng)而逐漸降低。以上研究結(jié)果證實(shí)說明多種因素均可影響TIPE2在內(nèi)皮細(xì)胞中的表達(dá)。 三、兔抗人TIPE2多克隆抗體的制備和應(yīng)用 1.兔抗人TIPE2多克隆抗體多肽片段的選擇及其抗體制備 我們根據(jù)人TIPE2晶體結(jié)構(gòu)的及TIPE家族同源性分析,并結(jié)合抗體設(shè)計(jì)篩查軟件,確定制備抗體的多肽片段為:RSVAHLFID,經(jīng)由武漢博士德生物工程有限公司合成兔抗人TIPE2多肽抗體,經(jīng)檢測(cè)其抗體含量為200μg/ml,具有較強(qiáng)的特異性,僅與TIPE2反應(yīng),而與TIPE家族其它成員無反應(yīng)。 2.人多種正常組織中TIPE2表達(dá)的檢測(cè) 采用免疫組織化學(xué)的方法對(duì)組織芯片中十幾種正常組織器官中TIPE2的表達(dá)進(jìn)行了檢測(cè)。 2.1.TIPE2在人神經(jīng)系統(tǒng)中的表達(dá) TIPE2在腦中主要表達(dá)于神經(jīng)元細(xì)胞的胞漿中,為弱陽性;在大腦中的神經(jīng)元胞漿和胞核均有強(qiáng)表達(dá);在小腦中呈陰性;在腦干中主要表達(dá)于神經(jīng)元細(xì)胞的胞漿中,為中度陽性至強(qiáng)陽性。我們首次在神經(jīng)元細(xì)胞中檢測(cè)到TIPE2的高表達(dá),但對(duì)于其意義有待于進(jìn)一步研究。 2.2.TIPE2在人消化系統(tǒng)中的表達(dá) TIPE2主要表達(dá)于食道中的漿細(xì)胞和鱗狀上皮細(xì)胞的胞漿中,為強(qiáng)陽性;TIPE2在肝臟中呈強(qiáng)陽性表達(dá),主要分布在淋巴細(xì)胞的胞漿中,在肝細(xì)胞中未檢測(cè)到TIPE2的表達(dá);TIPE2在胃中主要分布在胃體腺胞漿中,為弱陽性;在胰腺中TIPE2無表達(dá);TIPE2在闌尾的淋巴細(xì)胞和淋巴濾泡中呈強(qiáng)表達(dá),而在腺上皮中呈中度陽性表達(dá)。 2.3.TIPE2在其它組織中的表達(dá) 另外,我們發(fā)現(xiàn)TIPE2在甲狀腺及和肺中均無表達(dá);在扁桃體中TIPE2表達(dá)為中度陽性,主要表達(dá)于淋巴管、淋巴小結(jié)和淋巴細(xì)胞中;在皮膚中TIPE2為中度陽性表達(dá),主要呈彌散狀分布在毛囊腺體細(xì)胞中。 總之,TIPE2不僅表達(dá)于免疫細(xì)胞,也表達(dá)于非免疫細(xì)胞。 3.潰瘍性結(jié)腸炎患者病變局部TIPE2表達(dá)檢測(cè) 潰瘍性結(jié)腸炎是以腸粘膜的的慢性炎癥的病變,免疫平衡失常被認(rèn)為是其發(fā)病機(jī)制的中心環(huán)節(jié),而TIPE2是一種新型的免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白,為了探索TIPE2與該疾病的關(guān)系,我們對(duì)比研究了正常結(jié)腸和潰瘍性結(jié)腸炎結(jié)腸病變局部的TIPE2表達(dá)情況,結(jié)果顯示TIPE2在正常結(jié)腸腺體上皮細(xì)胞的胞漿中呈弱陽性;而在潰瘍性結(jié)腸炎患者結(jié)腸腺體呈中度陽性表達(dá),主要表達(dá)于淺層上皮細(xì)胞胞漿中,而深層上皮細(xì)胞不表達(dá)TIPE2,在粘膜下固有層間質(zhì)中淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞中也可見TIPE2呈強(qiáng)陽性的表達(dá)。提示TIPE2可能參入了潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)生。 結(jié)論 1.TIPE2在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊易感小鼠主動(dòng)脈的表達(dá)高于正常野生型小鼠,且表達(dá)水平與TNF-α呈正比。 2.人TIPE2在血管內(nèi)皮細(xì)胞弱表達(dá),然而TNF-α、oxLDL和內(nèi)皮細(xì)胞凋亡均能上調(diào)TIPE2的表達(dá)。 3.設(shè)計(jì)制備了兔抗人TIPE2的多克隆抗體,發(fā)現(xiàn)人TIPE2與小鼠的不同,不僅高表達(dá)于免疫細(xì)胞而且在非免疫細(xì)胞也有表達(dá) 4.潰瘍性結(jié)腸炎時(shí),結(jié)腸粘膜上皮細(xì)胞中TIPE2的表達(dá)升高創(chuàng)新性和意義 1.TIPE2是新發(fā)現(xiàn)的基因,與疾病的關(guān)系尚不清楚。本研究首先發(fā)現(xiàn)鼠TIPE2在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊易感小鼠主動(dòng)脈的表達(dá)高于正常野生型小鼠,且表達(dá)水平與TNF-α呈正比;另外,我們發(fā)現(xiàn)人TIPE2在血管內(nèi)皮細(xì)胞也表達(dá),TNF-α、oxLDL和凋亡均能上調(diào)TIPE2的表達(dá),為研究TIPE2與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系提供了重要的線索。 2.目前關(guān)于TIPE2功能及特性的研究多來自小鼠,人TIPE2的特性尚不清楚。本研究首次發(fā)現(xiàn)人TIPE2與小鼠的不同,不僅高表達(dá)于免疫細(xì)胞而且在非免疫細(xì)胞也有表達(dá);另外,我們發(fā)現(xiàn)潰瘍性結(jié)腸炎時(shí),結(jié)腸粘膜上皮細(xì)胞中TIPE2的表達(dá)升高,為進(jìn)一步研究人TIPE2的功能和與疾病關(guān)系奠定了基礎(chǔ)。 3.首先設(shè)計(jì)制備了人TIPE2的多克隆抗體,為以后TIPE2的研究提供了重要的研究手段。 局限性: 1.TIPE2是新發(fā)現(xiàn)的基因,由于沒有特異性抗體,初期的研究受到很大的限制。 2.由于自行設(shè)計(jì)制備的抗體獲得較晚,盡管已利用制備的抗體做了一些工作,但尚較膚淺,有待進(jìn)一步研究。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2009
【分類號(hào)】：R392.32

【共引文獻(xiàn)】

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5 馬敏旺;沙利度胺抑制細(xì)胞增殖和脈絡(luò)膜新生血管的實(shí)驗(yàn)研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2006年

6 施慧;羥基紅花黃色素A對(duì)大鼠局灶性腦缺血后血管新生的初步研究[D];中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué);2006年

7 顧勇;缺血缺氧損傷相關(guān)的血腦屏障差異蛋白質(zhì)組學(xué)研究[D];中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2007年

8 朱琳琳;冠心病病人血清VEGF與IL-18水平的變化及臨床意義[D];青島大學(xué);2007年

9 姚宗良;血脂康聯(lián)合有氧運(yùn)動(dòng)治療對(duì)非酒精性脂肪肝患者血清中TNF-α、TGF-β1水平的影響[D];青島大學(xué);2006年

10 唐啟衛(wèi);纈沙坦對(duì)頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊及缺血性腦卒中復(fù)發(fā)的影響[D];鄭州大學(xué);2006年

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本文編號(hào)：1743766