本文選題：BK通道　切入點(diǎn)：H-H模型　出處：《華中科技大學(xué)》2008年博士論文

【摘要】： BK通道是一種能同時(shí)響應(yīng)細(xì)胞膜電壓和胞內(nèi)鈣濃度變化的鉀離子通道。它廣泛地存在于除心臟肌細(xì)胞外的可興奮細(xì)胞和不可興奮細(xì)胞中,對(duì)調(diào)節(jié)細(xì)胞膜電位起到重要作用。然而,由于它復(fù)雜的動(dòng)力學(xué)機(jī)制,傳統(tǒng)的Hodgkin-Huxley(H-H)模型不能很好地表述其動(dòng)力學(xué)特征,進(jìn)而也就不能描述其在動(dòng)作電位中的功能。本課題中,我們提出用MWC變構(gòu)動(dòng)力學(xué)模型來(lái)描述BK通道,取代H-H模型中簡(jiǎn)單的表達(dá)式的方法,然后用它模擬大鼠嗜鉻細(xì)胞中BK通道對(duì)動(dòng)作電位的貢獻(xiàn)。 本文以BK通道為研究對(duì)象,針對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行了詳盡分析,對(duì)通道的激活、去激活、失活、恢復(fù)等變構(gòu)過(guò)程給予了說(shuō)明,提出相應(yīng)的動(dòng)力學(xué)模型,并給出了確定模型參數(shù)的方法。 在對(duì)BKi去激活實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的尾電流進(jìn)行分析的時(shí)候,針對(duì)其出現(xiàn)的整流現(xiàn)象,我們將傳統(tǒng)的離子電導(dǎo)的計(jì)算方法進(jìn)行了剖析,進(jìn)而對(duì)H-H模型中有關(guān)離子電導(dǎo)的計(jì)算表達(dá)式做了相應(yīng)的調(diào)整。 在引入蛋白質(zhì)變構(gòu)模型理論的基礎(chǔ)上,我們從生物物理過(guò)程和化學(xué)動(dòng)力學(xué)的角度,對(duì)離子通道的狀態(tài)改變有了更為進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)。我們將變構(gòu)模型的狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)換與馬爾科夫過(guò)程聯(lián)系起來(lái),并應(yīng)用微分方程的觀點(diǎn)提出了對(duì)模型狀態(tài)的分布概率求解的方法。 為此,我們用了幾年的時(shí)間編寫(xiě)了一套模型仿真程序CeL。該程序應(yīng)用變步長(zhǎng)的Runge-Kutta算法,對(duì)狀態(tài)模型構(gòu)成的微分方程組進(jìn)行時(shí)間上的積分求解,實(shí)現(xiàn)了對(duì)離子通道電流的模擬。根據(jù)總的跨膜電流與膜電容和膜電壓之間的關(guān)系,在對(duì)各離子通道建立模型的基礎(chǔ)之上,我們又進(jìn)而實(shí)現(xiàn)了對(duì)動(dòng)作電位的模擬。 通過(guò)比較實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和模擬結(jié)果,我們首次證明:BK通道對(duì)動(dòng)作電位的復(fù)極化、超極化,以及后超極化過(guò)程具有重要的調(diào)節(jié)作用;有失活的BK(BKi)通道有利于動(dòng)作電位的連續(xù)發(fā)放;無(wú)失活的BK(BKs)通道阻礙動(dòng)作電位的連續(xù)發(fā)放;在動(dòng)作電位發(fā)放期間,BKi的電流由小逐漸增大然后減小至一個(gè)穩(wěn)定的水平,而B(niǎo)Ks的電流則持續(xù)地增大;當(dāng)沒(méi)有外鈣時(shí),BKs和BKi細(xì)胞都只能發(fā)放一個(gè)動(dòng)作電位。我們發(fā)現(xiàn)促進(jìn)動(dòng)作電位連續(xù)發(fā)放的BK(BKi)通道的關(guān)鍵點(diǎn)不在于beta2亞基誘發(fā)通道失活,而是在于beta2亞基使通道變得更容易激活。 由于我們各通道的動(dòng)力學(xué)模型很容易獲得并且遠(yuǎn)比表達(dá)式靈活、精確,因此,新方法不僅比H-H模型更精確和更方便,而且可以被用來(lái)研究更復(fù)雜的離子通道。不僅如此,該方法對(duì)研究細(xì)胞中的分泌過(guò)程也有廣泛地應(yīng)用。
[Abstract]:BK channel is a potassium channel which can simultaneously respond to the change of cell membrane voltage and intracellular calcium concentration.It widely exists in excitable and unexcitable cells except cardiac muscle cells and plays an important role in regulating cell membrane potential.However, because of its complex dynamic mechanism, the traditional Hodgkin-Huxley H-HG model can not describe its dynamic characteristics well, and thus its function in action potential can not be described.In this paper, we propose a method to describe BK channel by using MWC model to replace the simple expression in H-H model, and then simulate the contribution of BK channel to action potential in rat chromaffin cells.In this paper, the BK channel is taken as the research object, the experimental data are analyzed in detail, the process of channel activation, deactivation, inactivation and restoration is explained, and the corresponding dynamic model is proposed.The method of determining the model parameters is also given.When analyzing the tail current of BKi deactivation experiment data, we analyze the traditional calculation method of ionic conductance in view of its rectifying phenomenon.Furthermore, the calculation expressions of ion conductance in H-H model are adjusted accordingly.On the basis of introducing the theory of protein metamorphic model, we have a further understanding of the state change of ion channel from the point of view of biophysical process and chemical kinetics.The transformation between the states of the model is connected with the Markov process, and the method of solving the distribution probability of the model state is presented by applying the viewpoint of differential equation.To this end, we have written a model simulation program CeLL for several years.In this program, a variable step size Runge-Kutta algorithm is used to solve the time integral of the differential equations composed of the state model, and the simulation of the ion channel current is realized.According to the relationship between the total transmembrane current and the membrane capacitance and the membrane voltage, on the basis of the model of each ion channel, we have realized the simulation of the action potential.By comparing the experimental data with the simulation results, we prove for the first time that the repolarization, hyperpolarization and post-hyperpolarization of the action potential are regulated by the BK channel, and that the inactivated BKN BKiI channel is beneficial to the continuous release of the action potential.The non-inactivated BKN BKs channel hinders the continuous release of the action potential, and the current of BKi increases gradually from a small to a stable level during the release of the action potential, while the current of BKs increases continuously.When there is no extracellular calcium, both BKs and BKi cells can emit only one action potential.We found that the key point to promote the continuous release of action potential is not the inactivation of the beta2 subunit induced channel, but the fact that the beta2 subunit makes the channel more easily activated.Because the kinetic models of our channels are easy to obtain and far more flexible and accurate than the expressions, the new method is not only more accurate and convenient than the H-H model, but also can be used to study more complex ion channels.Not only that, this method is also widely used to study the secretion process in cells.
【學(xué)位授予單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2008
【分類(lèi)號(hào)】：R33

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