本文選題：蛋白質相互作用網(wǎng)絡　切入點：病毒-宿主相互作用　出處：《國防科學技術大學》2010年博士論文　論文類型：學位論文

【摘要】： 病毒性疾病是嚴重危害人類健康和生命安全的一大類傳染病,歷史上幾次全球范圍的病毒性疾病流行給人類帶來了深重的災難。近年來SARS、HIV、甲型H1N1等病毒的肆虐造成了極大的社會恐慌和難以估算的經(jīng)濟損失,病毒性生物恐怖劑制備技術的擴散也對人類構成了潛在威脅。抗病毒藥物在近20年來有了很大發(fā)展,但是這些傳統(tǒng)抗病毒藥物以病毒編碼蛋白靶標為主,病毒通過頻繁的變異極易適應和逃避藥物施加的選擇壓力,臨床應用中存在耐藥問題。同時,病毒本身的多樣性也給廣譜抗病毒藥物研究帶來極大的挑戰(zhàn)。病毒耐藥性問題和廣譜抗病毒藥物設計是目前抗病毒藥物研究和開發(fā)中的關鍵問題。 由于病毒是嚴格的細胞內(nèi)寄生生物,理論上可以通過抑制與病毒生存密切相關的宿主蛋白(即宿主靶標)來達到抗病毒的目的,同時也能很好地避免耐藥,但隨之而來的問題是如何在大量的宿主細胞蛋白中選擇特異的抗病毒藥物靶標。目前許多宿主靶標是通過遺傳學的手段或者對現(xiàn)有其它用途藥物抗病毒效果的評價發(fā)現(xiàn)的。這些研究策略篩選范圍大、成本高、預期目標不確定,不能成為宿主靶標發(fā)現(xiàn)的主流技術。本文基于系統(tǒng)生物學的方法,通過整合高通量的實驗數(shù)據(jù)構建病毒-宿主蛋白質相互作用網(wǎng)絡,并針對病毒-宿主蛋白質相互作用網(wǎng)絡分析中的關鍵技術問題進行研究,為抗病毒宿主靶標的辨識提供可行的技術途徑。 本文首先基于目前蛋白質相互作用數(shù)據(jù)庫以及文獻研究報道的蛋白質相互作用數(shù)據(jù)整理構建了人類細胞蛋白質間、病毒蛋白質間和病毒-宿主間蛋白質相互作用網(wǎng)絡。進一步的拓撲分析結果給出了與病毒感染過程可能相關的宿主蛋白及通路。 基因表達譜的整合分析需要將不同實驗條件和實驗環(huán)境的多組基因表達譜數(shù)據(jù)進行統(tǒng)一分析處理。現(xiàn)有的片間校準方法依賴較大的基準數(shù)據(jù)集或較強的統(tǒng)計分布規(guī)律,其正確性不易保證。本文提出了一種基于最小基準集的基因表達譜數(shù)據(jù)片間校準算法,使得校準方法的正確性易于實驗驗證。其基本思想是從實驗可驗證的要求出發(fā),確定最優(yōu)基準集規(guī)模的期望區(qū)間,建立數(shù)據(jù)片間偏差評價函數(shù),然后通過多目標優(yōu)化方法求解最優(yōu)基準基因集,同時在優(yōu)化過程中構建符合基準集期望規(guī)模的初始解群,從而有效地提高了求解效率。計算結果表明,本文提出的校準方法在不犧牲校準精度的情況下,將校準所需的基準基因數(shù)量顯著減少了約兩個數(shù)量級以上,在實驗可驗證性上優(yōu)于現(xiàn)有校準方法。 蛋白質相互作用的發(fā)生依賴于時間、空間和生物環(huán)境等諸多因素,特定時空條件下的細胞內(nèi)往往只有部分蛋白質發(fā)生相互作用,呈現(xiàn)或激活、或抑制等不同狀態(tài)。激活子網(wǎng)辨識方法有效地結合了基因表達譜和蛋白質相互作用網(wǎng)絡數(shù)據(jù),在特定時空條件下識別處于激活狀態(tài)的蛋白質相互作用區(qū)域網(wǎng)絡,是目前面向生物問題的重要網(wǎng)絡分析方法之一。現(xiàn)有方法未能綜合考慮基因表達差異性和相關性信息,可能導致辨識結果中重要功能分子缺失且生物學功能相關度不高。本文提出了一種新的辨識激活子網(wǎng)的綜合評價準則和多層次的激活子網(wǎng)辨識算法,提高了辨識結果的功能相關性。其基本思想是結合不同實驗條件下的基因轉錄表達差異性和相關性的關聯(lián)性信息作為激活子網(wǎng)的綜合評價準則,并通過迭代優(yōu)化方法,逐層構建不同規(guī)模的激活子網(wǎng),以便于生物學家對激活子網(wǎng)的結果進行逐步判讀。應用于病毒感染過程的計算結果表明,本文提出的算法能夠有效辨識顯著功能相關的差異基因和表達差異水平較弱但參與重要共表達模塊的基因,為辨識病毒感染涉及的宿主蛋白相互作用網(wǎng)絡提供了有效工具。 從生物功能角度對蛋白質相互作用網(wǎng)絡進行比較、搜索、以及聚類等分析均需要首先建立網(wǎng)絡功能相似性度量方法。蛋白質的具體生物功能與其所處通路環(huán)境相關,而網(wǎng)絡拓撲結構這一關聯(lián)性信息體現(xiàn)了蛋白質所處通路環(huán)境。目前研究多集中于單一蛋白質間的相似性度量方法,未能有效考慮蛋白質在不同功能通路上下文中可能對應的不同生物功能角色。本文提出了一種基于鄰近蛋白功能相似性和最優(yōu)匹配原則的網(wǎng)絡相似性度量方法,體現(xiàn)了蛋白質在不同網(wǎng)絡上下文中的特定功能角色。其基本思想是通過迭代計算方法,將鄰近蛋白的功能相似性信息融入蛋白相似度評價中,得到新的局域功能相似性指標,并通過最優(yōu)匹配算法計算蛋白質網(wǎng)絡的功能相似度。應用于KEGG通路數(shù)據(jù)庫和病毒相關激活子網(wǎng)的計算結果表明,本文提出的方法體現(xiàn)了生物功能網(wǎng)絡的語義相似性,應用于聚類分析能夠取得較好的效果。 生物系統(tǒng)內(nèi)部及外部信號的響應過程往往伴隨蛋白質濃度的波動變化。基于質量作用定律構建的傳播動力學模型能夠較好地體現(xiàn)蛋白質網(wǎng)絡中各節(jié)點濃度相互依賴的變化。本文首先提出了一種擾動傳播衰減因子的近似估計方法,以評估不同情況下的網(wǎng)絡擾動傳播衰減速度。計算表明擾動衰減速度與初始擾動強度、結合強度之間存在著負相關關系,體現(xiàn)了網(wǎng)絡傳播過程對于高強度擾動具有天然的抑制效應。隨后提出了基于擾動覆蓋模型的擾動源辨識方法,可用于辨識特定調控過程中的關鍵分子。其基本思想是利用整數(shù)規(guī)劃模型,尋找擾動覆蓋范圍匹配最優(yōu)的擾動源蛋白質集。應用于病毒感染過程的計算結果表明,基于擾動覆蓋模型辨識方法能夠較好地定位參與病毒感染過程的宿主關鍵分子,在大規(guī)模抗病毒藥物候選宿主靶標篩選中具有其應用價值。
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【學位授予單位】：國防科學技術大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2010
【分類號】：TP393.09;R319;R373

【參考文獻】

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1 Kyu Kwang Kim;Han Bok Kim;;Protein interaction network related to Helicobacter pylori infection response[J];World Journal of Gastroenterology;2009年36期

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本文編號：1650573