發(fā)布時(shí)間：2018-03-19 22:44

  本文選題：小膠質(zhì)細(xì)胞　切入點(diǎn)：脂多糖　出處：《福建醫(yī)科大學(xué)》2010年博士論文　論文類(lèi)型：學(xué)位論文

【摘要】： 背景與意義 小膠質(zhì)細(xì)胞是腦中最重要的免疫效應(yīng)細(xì)胞。小膠質(zhì)細(xì)胞激活介導(dǎo)的腦內(nèi)慢性炎癥反應(yīng)在許多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病理進(jìn)程中扮演極其重要角色,這些神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括腦腫瘤、腦缺血、腦外傷、腦感染、神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病等等。在神經(jīng)系統(tǒng)疾病過(guò)程中,小膠質(zhì)細(xì)胞扮演的角色不僅僅是“反應(yīng)性增生”--簡(jiǎn)單地對(duì)死亡細(xì)胞的殘骸進(jìn)行清除,而是直接參與了疾病病理過(guò)程的啟動(dòng)、進(jìn)展和最后結(jié)局。激活的小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生過(guò)量的對(duì)神經(jīng)元有損害作用細(xì)胞因子,如一氧化氮(NO)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)和自由基等多種物質(zhì),引起各種不同程度的炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡構(gòu)成的“病理級(jí)聯(lián)”變化,最終導(dǎo)致神經(jīng)元的損傷或死亡�；谏鲜霭l(fā)現(xiàn),以抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的激活過(guò)程為靶點(diǎn),延緩神經(jīng)變性疾病的進(jìn)程已經(jīng)成為防治神經(jīng)退行性疾病的一個(gè)重要策略,是近年來(lái)神經(jīng)生物學(xué)和神經(jīng)病學(xué)研究的熱點(diǎn)。 外周型苯二氮卓受體轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白[TSPO 18 kDa,即異喹啉結(jié)合點(diǎn),曾稱(chēng)為外周型苯二氮卓受體(PBR)]在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要分布在小膠質(zhì)細(xì)胞線粒體外膜,在神經(jīng)元分布很少。最近研究表明,TSPO在靜息小膠質(zhì)細(xì)胞中的表達(dá)很低,而在激活的小膠質(zhì)細(xì)胞中,TSPO呈現(xiàn)明顯高表達(dá),這說(shuō)明了TSPO可能具有調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞功能狀態(tài)的作用。同時(shí),TSPO配體PK 11195和Ro5-4864(PK 11195稱(chēng)為PBR的拮抗劑,Ro5-4864稱(chēng)為PBR激動(dòng)劑)良好的外周抗炎作用在近年備受關(guān)注,初步的研究表明TSPO配體也具有神經(jīng)保護(hù)作用。但TSPO表達(dá)與小膠質(zhì)細(xì)胞功能狀態(tài)的關(guān)系目前尚未明確,TSPO表達(dá)與小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)關(guān)系又是怎樣?TSPO配體是否具有抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)中小膠質(zhì)細(xì)胞的激活作用和減少活化小膠質(zhì)細(xì)胞釋放炎癥因子?如果有,通過(guò)何種機(jī)制?等等。這些問(wèn)題在近年來(lái)備受關(guān)注,亟待闡明。 研究目的 1.研究TSPO表達(dá)與小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)關(guān)系。 2.研究TSPO配體對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞的激活抑制作用。 3.研究TSPO基因在小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)中的作用。 4.研究TSPO配體抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化的作用機(jī)制。 研究?jī)?nèi)容 1.LPS對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞分泌炎癥因子的影響。 2.TSPO在LPS誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞活化中的表達(dá)。 3.TSPO配體對(duì)LPS誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞分泌炎癥因子的影響。 4.沉默TSPO基因?qū)PS誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞分泌炎癥因子的影響。 5.在TSPO基因沉默下TSPO配體對(duì)LPS誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞分泌炎癥因子的影響。 6.TSPO配體抑制LPS誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞分泌炎癥因子的信號(hào)傳導(dǎo)通路的研究。 7.TSPO配體對(duì)LPS誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞分泌炎癥因子mRNA穩(wěn)定性的影響。 研究方法 1.在BV-2小膠質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)體系上,加入LPS(l00 ng/ml)分別于30 min,1 h,2 h,4 h,6 h,12 h,24 h后用倒置相差顯微鏡觀察BV-2細(xì)胞的生長(zhǎng)分布狀況及形態(tài)學(xué)改變,用ELISA測(cè)定BV-2細(xì)胞釋放TNF-α、IL-1β和IL-6三種細(xì)胞因子水平。 2.在BV-2細(xì)胞培養(yǎng)體系上,加入LPS(l00 ng/ml)分別于分別于4 h,8 h,24 h,48 h后用Real-time PCR檢測(cè)TSPO在LPS誘導(dǎo)BV-2細(xì)胞中的表達(dá)。 3.在BV-2細(xì)胞培養(yǎng)體系上,加入LPS(l00 ng/ml)造成BV-2細(xì)胞活化狀態(tài)的細(xì)胞模型,然后給予不同劑量(10μM、50μM、100μM)TSPO配體(PK 11195和Ro5-4864),用ELISA和Real-time PCR觀察不同劑量TSPO配體(PK 11195和Ro5-4864)對(duì)LPS誘導(dǎo)BV-2細(xì)胞分泌炎癥因子的影響。 4.用TSPO siRNA轉(zhuǎn)染BV-2細(xì)胞,轉(zhuǎn)染48 h后,用在Real-time PCR和Western blot檢測(cè)TSPO基因沉默效果;在轉(zhuǎn)染TSPO siRNA BV-2細(xì)胞培養(yǎng)培養(yǎng)體系上,加入LPS(l00 ng/ml)于4 h后用ELISA和Real-time PCR檢測(cè)沉默TSPO基因?qū)PS誘導(dǎo)BV-2細(xì)胞分泌炎癥因子(TNF-α、IL-1β和IL-6)的影響。 5.在轉(zhuǎn)染TSPO siRNA BV-2細(xì)胞培養(yǎng)體系上,加入LPS(l00 ng/ml)造成轉(zhuǎn)染TSPO siRNA BV-2細(xì)胞活化狀態(tài)的細(xì)胞模型,然后給予不同劑量(10μM、50μM、100μM)TSPO配體(PK 11195和Ro5-4864),用ELISA和Real-time PCR觀察不同劑量TSPO配體(PK 11195和Ro5-4864)對(duì)LPS誘導(dǎo)轉(zhuǎn)染TSPO siRNA BV-2細(xì)胞分泌炎癥因子的影響。 6.通過(guò)Western blot技術(shù)檢測(cè)給予不同劑量(10μM、50μM、100μM)TSPO配體(PK 11195和Ro5-4864)處理經(jīng)LPS誘導(dǎo)的BV-2細(xì)胞內(nèi)的Erk、JNK及p38的磷酸化程度及IκB的降解程度,從而了解TSPO配體(PK 11195和Ro5-4864)對(duì)BV-2細(xì)胞內(nèi)MAPK及NF-κB的激活情況。 7.用流式細(xì)胞儀檢測(cè)在100μM TSPO配體(PK 11195和Ro5-4864)作用24 h時(shí)單個(gè)VB-2細(xì)胞的熒光強(qiáng)度(MFI),分析TSPO配體(PK 11195和Ro5-4864)對(duì)單個(gè)VB-2細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度([Ca2 +]i)的影響情況。 8.在BV-2細(xì)胞培養(yǎng)體系上,加入LPS(l00 ng/ml)處理BV-2細(xì)胞2 h后,分成3組分別加入ACTD+PK 11195、ACTD+Ro5-48643和ACTD+DMSO(ACTD劑量10μg/ml, PK 11195劑量100μM, Ro5-48643劑量100μM)再作用1 h、2 h后,用Real time-PCR技術(shù)檢測(cè)IL-1β和IL-6 mRNA含量,分析IL-1β和IL-6 mRNA降解情況。 研究結(jié)果 1.LPS可誘導(dǎo)BV-2細(xì)胞活化,表現(xiàn)為:BV-2細(xì)胞形態(tài)隨著LPS作用時(shí)間延長(zhǎng)逐漸變成呈現(xiàn)典型的阿米巴樣“活化狀態(tài)小膠質(zhì)細(xì)胞”外觀;活化的BV-2細(xì)胞合成、釋放TNF-α、IL-lβ和IL -6等炎癥因子,并與LPS作用時(shí)間和劑量呈正相關(guān)。 2.TSPO在靜息的BV-2細(xì)胞中有一定量表達(dá),表達(dá)量不多,在LPS誘導(dǎo)BV-2細(xì)胞活化中表達(dá)增多,并隨LPS干預(yù)時(shí)間延長(zhǎng)而呈增多趨勢(shì),在LPS作用24 h時(shí)才有明顯增多,48 h增多更顯著(P0.01)。 3.TSPO配體PK 11195和Ro5-4864有抗炎作用,它們能顯著在抑制LPS誘導(dǎo)BV-2細(xì)胞分泌IL-1β和IL-6,并與劑量呈正相關(guān),濃度越高,抑制效果越強(qiáng)。但對(duì)TNF-α沒(méi)有抑制作用。對(duì)IL-1β,Ro5-4864抑制效果與PK 11195相當(dāng),但對(duì)IL-6,Ro5-4864抑制效能比PK 11195強(qiáng),顯示Ro5-4864比PK 11195具有更強(qiáng)抗炎作用。 4. BV-2細(xì)胞轉(zhuǎn)染TSPO siRNA后TSPO mRNA表達(dá)和蛋白含量均比對(duì)照組低,兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P 0.01),表明TSPO siRNA能有效沉默TSPO基因表達(dá)。沉默TSPO基因后LPS活化BV-2細(xì)胞分泌的TNF-α、IL-1β和IL-6并沒(méi)有減少,表明沉默TSPO基因?qū)PS活化BV-2細(xì)胞分泌的TNF-α、IL-1β和IL-6無(wú)抑制作用,提示TSPO基因不直接介導(dǎo)BV-2細(xì)胞的炎癥反應(yīng),或者在BV-2細(xì)胞的炎癥反應(yīng)不是處于主導(dǎo)作用。 5.轉(zhuǎn)染TSPO siRNA BV-2細(xì)胞在LPS+ PK 11195和LPS+ Ro5-4864處理后IL-lβ和IL-6的分泌量呈現(xiàn)明顯下降;轉(zhuǎn)染control siRNA BV-2細(xì)胞在同樣LPS+ PK 11195和LPS+ Ro5-4864處理后IL-lβ和IL-6的分泌量也呈現(xiàn)明顯下降,但它們之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P 0.05)。表明TSPO配體PK 11195和Ro5-4864抑制LPS誘導(dǎo)BV-2細(xì)胞分泌IL-1β、IL-6不受TSPO基因的影響,提示TSPO基因不直接調(diào)節(jié)TSPO配體的抗炎作用,或者在TSPO配體的抗炎作用處于次要作用。 6.PK 11195和Ro5-4864不影響LPS誘導(dǎo)BV-2細(xì)胞內(nèi)Erk,JNK,p38蛋白磷酸化和IκB蛋白的降解,但能影響B(tài)V-2細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度,PK 11195能顯著地引起B(yǎng)V-2細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加,細(xì)胞內(nèi)Ca2+熒光值(MFI)由1.95±0.16升高到3.37±0.14,兩者之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P 0.01);Ro5-4864卻作用相反,能顯著地降低BV-2細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度,細(xì)胞內(nèi)Ca2+熒光值(MFI)由1.95±0.16降低到1.56±0.09,兩者之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P 0.01)。 7. TSPO配體PK 11195和Ro5-4864能加快LPS誘導(dǎo)BV-2細(xì)胞IL-1β和IL-6 mRNA降解速度,在PK 11195作用1 h、2 h后,LPS誘導(dǎo)BV-2細(xì)胞內(nèi)IL-1β和IL-6 mRNA分別減少60.2 %、64.3 %和69.4 %、74.1 %;在Ro5-4864作用下,IL-1β和IL-6 mRNA分別減少58.2 %、60.2 %和66.9 %、70.0 %。IL-1β和IL-6 mRNA半衰期明顯縮短,均由原來(lái)2 h縮短到1 h左右。表明PK 1195和Ro5-4864能降低IL-1β和IL-6 mRNA穩(wěn)定性。 結(jié)論 1. LPS可誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞的應(yīng)激活化,活化的小膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)呈現(xiàn)阿米巴樣“活化狀態(tài)小膠質(zhì)細(xì)胞”外觀,并合成、釋放TNF-α、IL-lβ和IL -6等炎癥因子。LPS是通過(guò)MAPKs信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和NF -κB轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)導(dǎo)來(lái)誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞分泌炎癥因子。 2.TSPO在小膠質(zhì)細(xì)胞中確有表達(dá),在靜息的小膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)較低,在LPS誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞活化中(在LPS作用24 h以后)呈現(xiàn)高表達(dá),結(jié)合第一部分研究結(jié)果表明了TSPO表達(dá)與BV-2細(xì)胞的激活狀態(tài)呈正相關(guān)。TSPO表達(dá)升高是小膠質(zhì)細(xì)胞活化狀態(tài)的后期反應(yīng)事件,可反映小膠質(zhì)細(xì)胞活化狀態(tài),可能參與調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞活化的功能。 3.TSPO配體PK 11195和Ro5-4864有抗炎作用,它們能抑制LPS誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞活性,減少LPS活化小膠質(zhì)細(xì)胞分泌IL-1β和IL-6等炎癥因子。TSPO配體PK 11195和Ro5-4864抑制LPS活化小膠質(zhì)細(xì)胞分泌IL-1β、IL-6不通過(guò)TSPO基因(即不受TSPO基因的影響),說(shuō)明了TSPO基因不直接介入TSPO配體的抗炎作用,或者在TSPO配體的抗炎作用處于次要作用,起著傳遞信息作用,把信息傳遞給PBR另兩個(gè)亞單位(VDAC和ANT),進(jìn)一步說(shuō)明了PBR三個(gè)亞單位(TSPO,VDAC和ANT)是相互聯(lián)系、相互作用形成一個(gè)復(fù)合體。異喹啉(PK 11195)可單獨(dú)結(jié)合到異喹啉結(jié)合點(diǎn)(TSPO)上,但與TSPO特異結(jié)合的苯二氮卓類(lèi)藥物(Ro5-4864)則需要這3個(gè)亞單位之間的相互作用。因此,Ro5-4864抑制LPS誘導(dǎo)BV-2細(xì)胞分泌IL-6的效能比PK 11195強(qiáng),而在抑制IL-1β上兩者效果相當(dāng),顯示Ro5-4864比PK 11195具有更強(qiáng)抗炎作用。這些研究結(jié)果表明了反映了把原先稱(chēng)為PBR的DBI亞單位改稱(chēng)TSPO 18 kDa [translocator protein 18 kDa (轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白18 kDa)]更能確切反應(yīng)TSPO生理、藥物功能,有利于進(jìn)一步闡明PBR的結(jié)構(gòu)和功能。 4.TSPO配體PK 11195和Ro5-4864不是通過(guò)MAPKs信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和NF -κB轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)導(dǎo)來(lái)抑制LPS活化小膠質(zhì)細(xì)胞分泌IL-1β、IL-6,而可能通過(guò)通過(guò)調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度,影響鈣離子的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來(lái)抑制炎癥因子分泌。另外,PK 11195和Ro5-4864影響IL-1β和IL-6 mRNA的穩(wěn)定性,加快IL-1β和IL-6 mRNA降解,縮短IL-1β和IL-6 mRNA半衰期,從而減少I(mǎi)L-1β和IL-6蛋白的含量。 5.在影響小膠質(zhì)細(xì)胞細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度方面,PK 11195和Ro5-4864的作用是相反的。PK 11195能顯著地增加小膠質(zhì)細(xì)胞細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度,Ro5-4864卻能顯著地降低小膠質(zhì)細(xì)胞細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度,結(jié)合上述TSPO在小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)中作用,認(rèn)為把PK 11195和Ro5-4864統(tǒng)稱(chēng)為PBR拮抗劑和激動(dòng)劑是不確切的,可能稱(chēng)為電壓依賴(lài)性陰離子通道(VDAC)的拮抗劑和激動(dòng)劑比較確切地反應(yīng)它們的屬性,這方面工作有待進(jìn)一步研究。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：福建醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2010
【分類(lèi)號(hào)】：R363

【共引文獻(xiàn)】

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8 李金磊;豬細(xì)小病毒感染對(duì)豬外周血淋巴細(xì)胞細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄時(shí)相影響的研究[D];河南農(nóng)業(yè)大學(xué);2011年

9 張瑜;針刺對(duì)大鼠急性局灶性腦缺血血清鈣鎂含量影響的實(shí)驗(yàn)研究[D];黑龍江中醫(yī)藥大學(xué);2004年

10 李志剛;菟絲子提取物對(duì)1-甲基-4-苯基吡啶（MPP～+）誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞凋亡的保護(hù)作用[D];大連理工大學(xué);2005年

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本文編號(hào)：1636351