本文關(guān)鍵詞：論白介素-10在抗腫瘤免疫中的作用　出處：《中國人民解放軍軍醫(yī)進修學院》2010年博士論文　論文類型：學位論文

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【摘要】： 基于對攜帶IL-10報告基因小鼠的研究表明,CD8+T淋巴細胞與髓系細胞是IL-10的主要來源。然而,人們對CD8+T淋巴細胞與髓系細胞產(chǎn)生的IL-10在腫瘤免疫中的作用的了解尚少。我們應用一系列轉(zhuǎn)基因及基因敲除小鼠模型對以下三方面進行研究：1.IL-10缺陷對CTL功能的影響；2.髓系細胞產(chǎn)生IL-10在腫瘤免疫中的作用；3.IL-10對腫瘤微環(huán)境形成的影響。 我們將漿細胞瘤J558細胞接種于IL-10-/-BALB/c小鼠與野生型BALB/c小鼠體內(nèi),發(fā)現(xiàn)J558腫瘤細胞在IL-10-／-小鼠體內(nèi)生長速度明顯快于野生型小鼠。而同樣的J558腫瘤細胞接種在體內(nèi)缺乏T與B淋巴細胞的IL-10-/-RAG-2-/-與IL-10+/+RAG-2-/-兩種小鼠體內(nèi),腫瘤的生長速度相似。可見,腫瘤在野生型小鼠體內(nèi)生長延遲與獲得性免疫相關(guān)。我們發(fā)現(xiàn)與IL-10-／-小鼠體內(nèi)腫瘤相比,在野生型小鼠體內(nèi)生長的腫瘤中有更多的CD8+與CD4+T淋巴細胞浸入。另外,野生型小鼠體內(nèi)的腫瘤中CD8+T淋巴細胞產(chǎn)生更多的IFN-γ。過繼性輸注淋巴細胞實驗表明,在荷瘤的RAG-2-／-小鼠體內(nèi),IL-10-缺失的P1CTL轉(zhuǎn)基因T細胞(能特異性識別腫瘤抗原P1A的CD8+T細胞)的增殖及殺傷腫瘤的能力皆較野生型P1CTL細胞弱。 研究表明腫瘤相關(guān)髓系細胞(TAMCs)在荷瘤小鼠體內(nèi)產(chǎn)生大量IL-10。然而,人們對TAMCs產(chǎn)生的IL-10在腫瘤免疫中的作用知之甚少。我們的研究發(fā)現(xiàn)阻斷IL-10或敲除IL-10基因明顯減弱TAMC對腫瘤抗原P1A特異性識別的CD8+T細胞的抑制作用。荷較大腫瘤的IL-10-/-RAG-2-/-小鼠與IL-10+/+RAG-2-/-小鼠體內(nèi)的TAMCs亞群相似。然而,過繼性輸注腫瘤抗原P1A特異性的CD8+T細胞在IL-10-／-RAG-2-／-小鼠體內(nèi)較在IL-10+/+RAG-2-/-小鼠體內(nèi)增殖更快。另外,IL-10-／-小鼠體內(nèi)的TAMCs較野生型小鼠體內(nèi)的TAMCs產(chǎn)生更多的炎癥因子。過繼性輸注CTL治療在IL-10-/-RAG-2-/-小鼠體內(nèi)的腫瘤,復發(fā)率明顯低于IL-10+/+RAG-2-/-小鼠體內(nèi)腫瘤。因此,IL-10缺陷可將TAMCs從促進腫瘤生長、抑制免疫的細胞轉(zhuǎn)化為抗腫瘤免疫效應細胞。 我們比較了IL-10缺陷小鼠與野生型小鼠腫瘤微環(huán)境中免疫細胞組分、細胞因子及血管生成,發(fā)現(xiàn)IL-10缺陷引發(fā)腫瘤內(nèi)CD4+和CD8+T細胞減少、TAMCs減少,IL-6、IL-17增多,血管生成增多,以上因素綜合作用致腫瘤細胞在IL-10小鼠體內(nèi)生長快于野生小鼠。 綜上所述,關(guān)于IL-10在腫瘤免疫中的作用,我們有兩個重要的發(fā)現(xiàn)。第一,IL-10缺失的CD8+T細胞在抗腫瘤免疫反應中存在固有性缺陷。第二,IL-10對腫瘤相關(guān)髓性細胞是一個關(guān)鍵的轉(zhuǎn)化因子,IL-10缺陷使TAMCs由促腫瘤免疫抑制細胞轉(zhuǎn)化為抗腫瘤免疫效應細胞。同時,我們發(fā)現(xiàn)IL-10缺陷可引發(fā)腫瘤微環(huán)境多種因素變化,腫瘤細胞在IL-10缺陷小鼠體內(nèi)生長加快是多種因素綜合作用的結(jié)果。
[Abstract]:Study shows that mice carrying the reporter gene IL-10 on CD8+T lymphocytes and myeloid cells are the main source of IL-10. However, the role of people IL-10 on CD8+T lymphocytes and myeloid cells produced in tumor immunity remain poorly understood. We used a series of transgenic and gene knockout mouse model to study the following three 1.IL-10: influence of defects on the function of CTL; 2. myeloid cells to produce the effect of IL-10 in tumor immunity; the effect of 3.IL-10 on tumor microenvironment formation.
We will plasmacytoma J558 cells in IL-10-/-BALB/c mice and wild type BALB/c mice, found that J558 tumor cells in IL-10- / - mice grow faster than wild-type mice. J558 tumor cells were inoculated in the same IL-10- /-RAG-2-/- and IL-10+/+RAG-2-/- T and lack of B lymphocytes in two mice, the tumor growth rate similar. Obviously, the growth of tumors in wild type mice delay associated with acquired immunity. We found that compared with tumor cells in IL-10- / - mice, CD8+ and CD4+T lymphocytes in the more tumor growth in vivo in wild-type mice. In addition, IFN- gamma produced more CD8+T lymphocytes in wild-type mice tumor. Adoptive transmission showed that lymphocyte injection experiments in RAG-2- / - mice bearing tumor, IL-10- deletion of P1CTL transgenic T cells (specific identification The proliferation of tumor antigen P1A CD8+T cells and the ability to kill tumor are weaker than those of wild type P1CTL cells.
Research shows that tumor associated myeloid cells (TAMCs) have a large number of IL-10. however in tumor bearing mice, little people on TAMCs IL-10 in tumor immunity is known. Our study found that blocking IL-10 or knockout significantly reduced the inhibitory effect of IL-10 gene TAMC on tumor antigen specific P1A identification of CD8+T cells. With larger tumors in IL-10-/-RAG-2-/- mice and IL-10+/+RAG-2-/- mice TAMCs subsets are similar. However, adoptive infusion of tumor antigen specific P1A CD8+T cells in IL-10- / -RAG-2- / - mice than in IL-10+/+RAG-2-/- mice proliferate faster. In addition, IL-10- / - TAMCs mice than wild type mice TAMCs more inflammatory cytokines. Adoptive infusion of CTL treatment in IL-10-/-RAG-2-/- mice of tumor, tumor recurrence rate was significantly lower than in IL-10+/+RAG-2-/- mice. Therefore, IL -10 defects can convert TAMCs cells from tumor growth and immunosuppression to anti-tumor immune response cells.
We compared the immune cell group IL-10 deficient mice and wild-type mice in the tumor microenvironment, cytokines and angiogenesis, IL-10 CD4+ and CD8+T defects caused by tumor cells decreased, TAMCs decreased, IL-6 increased, IL-17, angiogenesis increased, above factors induced by tumor cells in IL-10 mice grew faster than wild mouse.
In summary, on the role of IL-10 in tumor immunity, we have two important findings. First, IL-10 deficient CD8+T cells are intrinsically defective in anti-tumor immune responses. Second, IL-10 of tumor associated myeloid cells is a key transcription factors, IL-10 TAMCs defects from tumor promoting immune suppressive cells into anti-tumor immune effector cells. At the same time, we found that IL-10 can cause changes in tumor microenvironment defects in a variety of factors, the growth of tumor cells in IL-10 deficient mice to speed up is the result of many factors.

【學位授予單位】：中國人民解放軍軍醫(yī)進修學院
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2010
【分類號】：R392

【共引文獻】

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9 沈南,梁棟,孫莉,周敦,許倩,金燕梁,吳慧,陳順樂,顧越英,錢捷,王元;白介素-10啟動子區(qū)域基因變異與中國人群狼瘡發(fā)病相關(guān)[J];上海醫(yī)學;2003年07期

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本文編號：1363239