本文關(guān)鍵詞：Magedl敲除小鼠表型分析及其機(jī)制研究　出處：《南京大學(xué)》2010年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：MAGED1,也被稱作NRAGE或者Dlxin-1.作為一個(gè)連結(jié)蛋白,它可以和很多蛋白結(jié)合,從而行使多種功能。目前已知的有關(guān)MAGED1的功能研究大多建立在體外模型上,對(duì)于它的生理功能,知識(shí)依然很缺乏。 2008年有一例Maged1敲除小鼠被報(bào)道,文章顯示敲除Maged1會(huì)影響發(fā)育中的凋亡過(guò)程,而在成體中沒有明顯的可辨異常。我們實(shí)驗(yàn)室也構(gòu)建了一個(gè)Maged1敲除小鼠模型。敲除的位置稍有不同,也同樣沒有從外觀上觀察到異常。敲除小鼠可以育成并且繁殖。在純化背景的過(guò)程中,我們發(fā)現(xiàn)敲除小鼠在晚期發(fā)生肥胖。肥胖的時(shí)間隨小鼠批次的不同而有變化。12月齡已發(fā)生肥胖的小鼠表現(xiàn)出體重增加、脂肪增加以及脂肪百分比增加,但是肌肉的質(zhì)量和同窩的對(duì)照相比沒有顯著差異。正常攝食狀態(tài)下,血糖和對(duì)照持平,禁食后,略有增加,但遠(yuǎn)沒有到達(dá)糖尿病的程度。在敲除小鼠體重和對(duì)照相差不大的時(shí)候,盡管前者體內(nèi)分泌的胰島素表現(xiàn)為不足,但是對(duì)葡萄糖的耐受能力正�；蛴兴岣�；對(duì)胰島素的響應(yīng)正常或更敏感。利用CLAMS (Comprehensive Lab Animal Monitoring System)對(duì)體重相當(dāng)?shù)男∈筮M(jìn)行監(jiān)測(cè),發(fā)現(xiàn)敲除小鼠的攝食減少,并且活動(dòng)也減少。細(xì)胞水平上,敲除小鼠來(lái)源的永生化胚胎成纖維細(xì)胞分化成脂肪細(xì)胞的能力有所提高,分析表明該細(xì)胞對(duì)胰島素更加敏感,可能與增加的IRS-1表達(dá)有關(guān)。此外胰島素誘導(dǎo)產(chǎn)生的JNK的活化降低,這也可能導(dǎo)致了細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性增加。UV和TNF-a對(duì)JNK的活化不受基因敲除的影響,提示JNK對(duì)胰島素的反應(yīng)降低是特異的。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)年輕時(shí)的敲除小鼠有體溫下降和leptin含量升高的表現(xiàn)。在正常小鼠體內(nèi)注入leptin,會(huì)導(dǎo)致食欲降低、體重減輕。高水平的leptin和緩慢的體重增加提示體內(nèi)可能存在leptin耐受的情況。在今后的工作中,需要增加敲除小鼠體內(nèi)的生理指標(biāo)的測(cè)定,用來(lái)幫助研究其中的機(jī)制。 除了晚期肥胖的表型,在篩選新的生物節(jié)律相關(guān)蛋白的過(guò)程中,我們所建立的Maged1敲除小鼠還被發(fā)現(xiàn)有周期縮短的現(xiàn)象。生物鐘的存在,使機(jī)體可以對(duì)外界的變化進(jìn)行適應(yīng)和預(yù)測(cè)。Maged1敲除后,可能對(duì)中心的分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)產(chǎn)生影響,從而影響了節(jié)律。研究表明,MAGED1可以與RORa結(jié)合,通過(guò)作用于RORE,增加Bmal1和E4bp4的表達(dá),抑制Rev-erbα的表達(dá)。在敲除小鼠內(nèi)就表現(xiàn)為Bmal1和E4bp4的表達(dá)降低,Rev-erbα表達(dá)增加。盡管MAGED1本身并不表現(xiàn)出節(jié)律,與RORa的結(jié)合也沒有周期性,但是它增加了體內(nèi)時(shí)鐘的穩(wěn)定性。MAGED1被認(rèn)為是一個(gè)新的節(jié)律調(diào)控因子,對(duì)體內(nèi)時(shí)鐘有不可或缺的作用。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南京大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2010
【分類號(hào)】：R3416

【共引文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：1347966