本文關鍵詞：新型小分子化合物調控單核—巨噬細胞的分化及功能　出處：《南京大學》2013年碩士論文　論文類型：學位論文

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【摘要】：炎癥反應是由組織損傷或病原體感染引發(fā)的免疫反應過程,其主要功能在于清除損傷的組織和入侵的病原體,恢復機體內環(huán)境穩(wěn)態(tài)。當免疫反應發(fā)生紊亂或者持續(xù)時間過長,會使細胞持續(xù)分泌促炎囚子,從而引發(fā)慢性炎癥損傷,進一步引發(fā)多種慢性疾病,包括動脈粥樣硬化、缺血性心臟病、肥胖、糖尿病以及自身免疫病等,特別是炎癥在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中所起的作用成為當今研究的熱點。 多個細胞群通過釋放促炎因子、趨化因子、一氧化氮、環(huán)氧合酶-2和細胞粘附因子參與到免疫反應這一復雜過程中。其中,血液循環(huán)中的單核細胞是一群多向性的前體細胞,微環(huán)境中的細胞因子決定了單核-巨噬細胞的分化方向及功能。因此,尋找能夠有效抑制巨噬細胞的持續(xù)激活、炎性因子過量合成以及釋放的小分子化合物,成為藥物開發(fā)領域一個熱點方向。 過氧化物酶體增生物激活受體γ(Peroxisome Proliferator-Activated Receptor γ, PPARγ)屬于Ⅱ型核激素受體超家族成員,是一類能被脂肪酸樣化合物過氧化物酶體增殖劑和配體激活的核轉錄因子。PPARγ的配體如羅格列酮、匹格列酮、曲格列酮、環(huán)格列酮等噻唑烷二酮類化合物(thiazolidinediones, TZDs)能夠有效治療Ⅱ型糖尿病并應用于臨床。經過研究,人們發(fā)現了PPARγ通過調節(jié)脂肪細胞分化和脂質代謝來影響機體的胰島素敏感性的作用機理,以及在細胞分化、動脈粥樣硬化、巨噬細胞的功能和免疫等方面發(fā)揮的重要作用。此外,PPARγ的配體還可以通過改變轉錄因子的活性、細胞表面分子的表達或者白血球細胞的招募等方式參與炎癥反應的調控�；谏鲜隼碚摷皩嶒炓罁�,我們合成一系列PPARy配體類似物,構建活性小分子化合物庫,主要探究其對炎癥反應的影響。 (1)為了在體外模擬單核-巨噬細胞的分化過程,我們利用巴豆醇-12-十四烷酸酯-13-乙酸酯(phorbol-12-myristate-13-acetate, PMA)處理人白血病單核細胞株THP-1,誘導其分化為巨噬細胞,并檢測小分子化合物對這一分化過程的影響,結果發(fā)現#26小分子化合物可以顯著抑制單核-巨噬細胞的分化。(2)通過用PMA刺激THP-1誘導其分化為成熟的巨噬細胞,再利用細菌脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)進行體外刺激,從而構建急性炎癥模型并檢測炎性因子的釋放。結果表明,#26小分子化合物可以顯著抑制MCP-1和IL-6的釋放。(3)為了進一步在動物水平驗證#26小分子化合物抑制分化和炎癥的功能,我們構建了用LPS刺激建立體內急性炎癥模型。通過觀察小鼠生命體征并記錄存活時間以及檢測外周血液中炎性相關細胞因子的釋放情況,我們發(fā)現GW9662和#26小分子化合物均可延長小鼠的壽命。此外,#26小分子化合物雖然對IL-6的釋放沒有顯著影響,但是可以明顯降低TNF-α的釋放。(4)通過原位種植乳腺癌小鼠實驗,以常見的抗腫癌藥物紫杉醇(Paclitaxel)作為陽性對照,我們發(fā)現#26小分子化合物可以在早期抑制腫瘤生長,有效調節(jié)腹腔巨噬細胞(peritoneal macrophage, PM)和腫瘤相關巨噬細胞(tumor-associated macrophage, TAM)的表型以及炎性相關細胞因子的釋放。 綜上所述,#26小分子化合物可以抑制單核細胞向巨噬細胞的分化,有效調節(jié)巨噬細胞的炎性狀態(tài)；在LPS誘導急性炎癥模型和原位種植乳腺癌小鼠實驗中,#26小分子化合物還可以緩解小鼠的急性炎癥癥狀、延長壽命,調節(jié)腫瘤微環(huán)境中巨噬細胞的表型。因此,無論是將#26小分了化合物作為工具探針去發(fā)現相應的分子靶點與信號通路,還是作為治療疾病的前體藥物進一步探究其生物學功能,都具有極大的開發(fā)前景及應用價值。
[Abstract]:Inflammation is a process of immune response caused by tissue injury or pathogen infection. Its main function is to remove damaged tissues and invaded pathogens and restore homeostasis in vivo. When the disorder or duration of immunity is too long, will make the cells continue to secrete pro-inflammatory choz, causing chronic inflammation, further lead to a variety of chronic diseases, including atherosclerosis, ischemic heart disease, obesity, diabetes and autoimmune diseases, especially the inflammation in carcinogenesis and in effect become the focus study.
【學位授予單位】：南京大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2013
【分類號】：R392

【共引文獻】

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本文編號：1340521