本文關(guān)鍵詞：Nampt在限食改善代謝功能中的作用

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【摘要】：越來越多的代謝機(jī)能失調(diào)被認(rèn)為與久坐不動(dòng)的生活方式和高熱量飲食攝入密切相關(guān)。限食（calorie restriction, CR）是一種飲食干預(yù)的調(diào)理手段，通過限制高熱量飲食攝入，達(dá)到改善代謝功能，延緩衰老的目的。它是目前控制體重、延緩衰老重復(fù)性最好的實(shí)驗(yàn)手段之一。限食在多種動(dòng)物模型中被證明在抗衰老，預(yù)防疾病，提升生活質(zhì)量等方面具有重大意義。然而限食改善代謝功能的潛在機(jī)制至今未被完全闡明。 煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（nicotinamide phosphoribosyltransferase，，Nampt），又名內(nèi)臟脂肪素（visfatin），是一種由脂肪細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子。作為哺乳動(dòng)物NAD+合成途徑的限速酶，Nampt在調(diào)節(jié)細(xì)胞能量供應(yīng)、能量轉(zhuǎn)化的過程中具有非常重要的作用。除了參與細(xì)胞能量代謝，多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，Nampt還參與調(diào)控晝夜節(jié)律、抗細(xì)胞凋亡、機(jī)體免疫反應(yīng)和炎癥應(yīng)答等多種生命活動(dòng)。臨床研究表明，Nampt還與2型糖尿病、脂代謝異常、肥胖、胰島素抵抗、代謝綜合征等多種臨床疾病密切相關(guān)。Nampt的酶反應(yīng)產(chǎn)物NMN在老年性糖尿病小鼠的治療過程中也具有非常重要作用。 由于Nampt是NAD+合成途徑中的限速酶，NAD+又是限食改善代謝功能中關(guān)鍵分子SIRT1活性依賴的重要輔酶。因此，我們推測Nampt也可能成為限食在改善代謝過程中的重要分子。基于這樣的假設(shè)，我們使用了抑制Nampt酶活的化學(xué)抑制劑FK866，全身性抑制Nampt酶活后觀察對限食改善代謝功能的影響。 實(shí)驗(yàn)方法 我們將SD大鼠隨機(jī)分為四組：自由飲食組(AL)，限食組(CR)，AL+FK866組，CR+FK866組。FK866通過飲水給予,限食處理八周。通過比較不同組大鼠整體代謝特征、胰島素敏感性及胰島素受體后信號通路活化程度，研究Nampt在限食改善代謝功能中的作用。通過對四組大鼠SIRT1活性的比較，從機(jī)制角度對Nampt在調(diào)節(jié)限食效應(yīng)中的作用進(jìn)行進(jìn)一步闡述。 實(shí)驗(yàn)結(jié)果 1、限食能顯著提高大鼠骨骼肌和白色脂肪組織中Nampt mRNA及蛋白表達(dá)水平，增強(qiáng)這兩種組織Nampt酶活性。但給予FK866后，限食介導(dǎo)的Nampt活性上調(diào)被抑制。 2、限食能顯著改善機(jī)體代謝功能，降低空腹胰島素和血糖水平、胰島素抵抗指數(shù)HOMA-IR和血清瘦素(Leptin)水平。但這種代謝改善作用在一定程度上被FK866抑制。 3、限食能提高全身胰島素敏感性，促進(jìn)胰島素受體后信號通路的活化（Akt、AS160磷酸化增強(qiáng)），給予FK866會使限食的這種效應(yīng)受到抑制。 4、限食能顯著上調(diào)骨骼肌和白色脂肪組織中SIRT1的表達(dá)和活性（FOXO-1和PGC-1α去乙�；缴险{(diào)）。使用FK866抑制Nampt酶活后不影響SIRT1表達(dá)，卻抑制限食介導(dǎo)的SIRT1活性增加。 綜上所述，本課題通過實(shí)驗(yàn)證明，Nampt在限食過程中表達(dá)和活性上調(diào)，阻斷Nampt活性將抑制限食對機(jī)體代謝功能的改善和胰島素增敏作用，第一次闡明了Nampt在限食改善代謝功能中的重要作用。
【學(xué)位授予單位】：第二軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號】：R3411

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本文編號：1302180