本文關(guān)鍵詞：幾類天然產(chǎn)物和嘧啶類化合物與Lck激酶相互作用的研究

  更多相關(guān)文章： Lck激酶 天然產(chǎn)物抑制劑 定量構(gòu)效關(guān)系 分子對接 作用機(jī)理

【摘要】：Lck是一種在T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞中限制性表達(dá)的非受體型蛋白酪氨酸激酶。它能活化T細(xì)胞受體信號(TCR)通路并觸發(fā)一連串的下游信號通路，導(dǎo)致細(xì)胞因子（如白介素IL-2，干擾素-γ）的產(chǎn)生，從而引起相應(yīng)的免疫反應(yīng)。在正常情況下，Lck的表達(dá)和活性是受到限制的。當(dāng)受到某些外界因素的刺激時(shí)，Lck的表達(dá)和活性異常，從而引起一些自身免疫性疾病、炎癥和過敏性疾病。此外，Lck激酶在其他細(xì)胞中的異常表達(dá)也可以誘發(fā)細(xì)胞發(fā)生病變?nèi)缃Y(jié)腸癌和小細(xì)胞肺癌的發(fā)生。因此，選擇性的Lck抑制劑能為T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病、慢性器官移植排異反應(yīng)及相關(guān)疾病提供良好的治療。許多天然產(chǎn)物如大黃素、熏草菌素、丹寧卡、白皮杉醇及黃酮類等，以及嘧啶苯并咪唑類似物、苯并噻唑類和氨基嘧啶類衍生物等對Lck激酶具有很好的抑制作用，對這些天然產(chǎn)物及衍生物與Lck激酶相互作用的研究有助于尋找新型的Lck抑制劑。目前關(guān)于這些化合物的提取、合成與藥理的研究已取得了很大的進(jìn)展，但這些化合物的結(jié)構(gòu)及其活性的關(guān)系以及它們與蛋白受體的相互作用機(jī)理尚鮮有報(bào)道，所以，對這些化合物進(jìn)行定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)、對接分析、作用機(jī)理及分子設(shè)計(jì)的理論研究是一項(xiàng)非常有意義的工作。 本論文選取幾類具有良好Lck抑制活性的中藥提取物及其衍生物、嘧啶苯并咪唑類似物和氨基嘧啶類衍生物為研究對象，運(yùn)用比較分子力場分析法(CoMFA)、比較分子相似性指數(shù)分析法(CoMSIA)、分子對接和分子動力學(xué)模擬等方法對這些化合物進(jìn)行了三維定量構(gòu)效關(guān)系(3D-QSAR)和作用機(jī)理的研究。探索了幾類中藥提取物與Lck激酶受體相互作用的內(nèi)在本質(zhì)，分析它們抑制活性差異的內(nèi)在原因。同時(shí)，通過計(jì)算，建立了具有良好統(tǒng)計(jì)質(zhì)量和可靠預(yù)測能力的3D-QSAR模型，，獲得了抑制劑的結(jié)構(gòu)特征及其與各靶點(diǎn)蛋白潛在的作用位點(diǎn)和可能的作用模式，并在此基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)了一些具有較高活性的新的化合物，為實(shí)驗(yàn)工作者提供理論參考。 本文內(nèi)容包括以下四個(gè)部分： 第一章前言，簡要介紹Lck激酶的作用機(jī)理以及國內(nèi)外研究現(xiàn)狀，對已報(bào)道的幾類Lck激酶抑制劑可能的作用機(jī)理及其理論方面的研究進(jìn)展進(jìn)行了系統(tǒng)的總結(jié)。簡要介紹了目前國內(nèi)外對抗炎中草藥及天然產(chǎn)物的研究概況。簡要介紹了計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的進(jìn)展、基本原理和常用方法，并說明了本課題對于新型Lck抑制劑定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)及作用機(jī)理理論研究的意義。 第二章，采用分子動力學(xué)模擬和分子對接的方法，對幾類中藥提取物及衍生物與Lck激酶的相互作用進(jìn)行了研究。分析了這些中藥提取物及衍生物與Lck激酶可能的結(jié)合模式和相互作用本質(zhì)。探討了不同天然產(chǎn)物L(fēng)ck抑制活性差異的內(nèi)在分子機(jī)制，為這些天然產(chǎn)物的優(yōu)化和結(jié)構(gòu)修飾提供了一定的理論指導(dǎo)。 第三章，選取一系列嘧啶苯并咪唑類似物，對其進(jìn)行了3D-QSAR以及分子對接研究，建立了具有良好統(tǒng)計(jì)質(zhì)量和可靠預(yù)測能力的3D-QSAR模型，并獲得最佳的對接構(gòu)象。研究發(fā)現(xiàn)抑制劑在活性位點(diǎn)周圍受體環(huán)境的特征與三維等勢圖相一致，進(jìn)一步表明所建立的3D-QSAR模型的可靠性。根據(jù)3D-QSAR和分子對接分析的結(jié)果，設(shè)計(jì)了一些具有較高活性的新的化合物。 第四章，選取一系列對Lck/Src/KDR具有多重抑制作用的氨基嘧啶衍生物，采用3D-QSAR和分子對接分別從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度和微觀角度上研究該類化合物可能的構(gòu)效關(guān)系及其與Lck/Src/KDR蛋白的相互作用。首先，采用3D-QSAR的方法建立合理可靠的理論模型，并對可能影響化合物活性的主要因素進(jìn)行了詳細(xì)的討論。同時(shí)，通過分子對接方法獲得了該類抑制劑分別與Lck、Src和KDR三個(gè)激酶的相互作用關(guān)系。此外，通過對比三個(gè)蛋白活性位點(diǎn)的異同，探索了該類抑制劑具有多重抑制功能（對Lck、Src和KDR激酶）的內(nèi)在原因。本章研究為進(jìn)一步合成新型具有Lck/Src/KDR多重抑制功能的化合物提供了理論參考。 最后，對本論文的研究工作作了簡要的總結(jié)與展望。
【關(guān)鍵詞】：Lck激酶 天然產(chǎn)物抑制劑 定量構(gòu)效關(guān)系 分子對接 作用機(jī)理
【學(xué)位授予單位】：廣東藥學(xué)院
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R3416
【目錄】：

• 摘要6-8
• Abstract8-11
• 第一章 前言11-38
• 1.1 引言11-12
• 1.2 Lck 激酶抑制劑研究簡介12-20
• 1.2.1 Lck 激酶的結(jié)構(gòu)與調(diào)節(jié)機(jī)制12-13
• 1.2.2 Lck 介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與疾病發(fā)生13-15
• 1.2.3 Lck 抑制劑的發(fā)展概況15-17
• 1.2.4 抗炎中草藥的研究概況17-19
• 1.2.5 Lck 抑制劑的 QSAR 研究進(jìn)展19-20
• 1.3 計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)20-27
• 1.3.1 三維定量構(gòu)效關(guān)系（3D-QSAR）20-23
• 1.3.2 分子對接23-27
• 1.4 本文選題意義27-29
• 參考文獻(xiàn)29-38
• 第二章 幾類天然產(chǎn)物與 Lck 激酶受體的相互作用研究38-51
• 2.1 引言38
• 2.2 材料與研究方法38-41
• 2.2.1 研究的天然產(chǎn)物及其實(shí)驗(yàn)活性值38-40
• 2.2.2 分子動力學(xué)模擬40-41
• 2.2.3 分子對接41
• 2.3 結(jié)果與討論41-47
• 2.3.1 分子動力學(xué)模擬41-42
• 2.3.2 分子對接42-47
• 2.4 小結(jié)47-49
• 參考文獻(xiàn)49-51
• 第三章 嘧啶苯并咪唑類似物的 3D-QSAR、分子對接及分子設(shè)計(jì)研究51-81
• 3.1 引言51-52
• 3.2 計(jì)算與研究方法52-59
• 3.2.1 化合物與活性數(shù)據(jù)52-57
• 3.2.2 分子對接57
• 3.2.3 分子模型和疊加57-58
• 3.2.4 3D-QSAR 模型的構(gòu)建58-59
• 3.2.5 偏最小二乘法（PLS）分析和 3D-QSAR 模型的驗(yàn)證59
• 3.3 結(jié)果與討論59-74
• 3.3.1 對接的可靠性驗(yàn)證60
• 3.3.2 對接結(jié)果60-62
• 3.3.3 CoMFA 和 CoMSIA 分析62-67
• 3.3.4 CoMFA 和 CoMSIA 模型的外部驗(yàn)證67-69
• 3.3.5 3D-QSAR 等勢圖的解釋69-72
• 3.3.6 具有較高抑制活性的新化合物的設(shè)計(jì)72-74
• 3.4 小結(jié)74-76
• 參考文獻(xiàn)76-81
• 第四章 氨基嘧啶類衍生物對 Lck/Src/KDR 激酶三重抑制機(jī)理的研究81-123
• 4.1 引言81-82
• 4.2 數(shù)據(jù)與研究方法82-90
• 4.2.1 研究化合物及其實(shí)驗(yàn)活性值82-88
• 4.2.2 分子對接88
• 4.2.3 分子模型和疊加88-89
• 4.2.4 3D-QSAR 模型的構(gòu)建89
• 4.2.5 偏最小二乘法（PLS）分析和 QSAR 模型的驗(yàn)證89-90
• 4.3 結(jié)果與討論90-116
• 4.3.1 對接的可靠性驗(yàn)證90-91
• 4.3.2 對接結(jié)果91-93
• 4.3.3 3D-QSAR 分析93-103
• 4.3.4 Lck 激酶的三維等勢圖分析103-106
• 4.3.5 Src 激酶的三維等勢圖分析106-110
• 4.3.6 KDR 激酶的三維等勢圖110-111
• 4.3.7 Lck，Src 和 KDR 激酶的比較111-116
• 4.4 小結(jié)116-118
• 參考文獻(xiàn)118-123
• 第五章 總結(jié)與展望123-126
• 5.1 總結(jié)123-124
• 5.2 展望124-126
• 碩士期間發(fā)表的論文126-127
• 致謝127

【參考文獻(xiàn)】

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中國博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前1條

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本文編號：1012436