本文關(guān)鍵詞：IRF4在TAC治療肝移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)中的作用機制研究

  更多相關(guān)文章： 肝移植術(shù) 他克莫司 干擾素調(diào)節(jié)因子4 激活T細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子

【摘要】：背景:肝臟移植是治療終末期肝病的有效手段,但術(shù)后的急性排斥反應(yīng)仍然是肝移植失敗的主要原因之一,同時也是影響病人術(shù)后生存的主要危險因素。他克莫司(TAC)是一種廣泛應(yīng)用于實驗和臨床的免疫抑制劑,在T細(xì)胞中其能夠通過NFAT抑制IL-2的表達(dá)而發(fā)揮免疫抑制作用。IRF4是造血來源細(xì)胞中的一種重要的轉(zhuǎn)錄因子,其在多種免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。目的:本研究旨在探討IRF4在TAC治療肝移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)中的作用及其機制,以及進一步闡明TAC在肝移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)中的免疫藥理作用機制。方法:DA(RT1n)雄性大鼠作為肝移植急性排斥模型的供體大鼠,Lewis(LEW)(RT1l)雄性大鼠作為肝移植急性排斥模型的受體大鼠,采用二袖套法,建立肝移植術(shù)后急性排斥模型。生存率分析統(tǒng)計TAC治療組和非治療組大鼠肝移植術(shù)后的存活時間,組織病理分析及Banff評分評價TAC治療組和非治療組的炎性損傷。檢測ALT,AST以及TBIL評價TAC治療組和非治療組的肝功能狀態(tài)。免疫組化,定量PCR,Western blotting檢測TAC治療組和非治療組中IRF4的表達(dá)水平。流式分選TAC治療組和非治療組中脾臟中的Th17和Treg細(xì)胞,分別定量檢測RORγt和Foxp3在兩種細(xì)胞中的表達(dá)水平。ELISA檢測檢測CD4+T細(xì)胞亞群相關(guān)細(xì)胞因子(TGF-β1,IL-10,IL-6,TNF-α,IL-17,IFN-γ)的表達(dá)水平。體外TAC作用脾來源的單核細(xì)胞后,Western blotting檢測TAC-NFAT信號通路中相關(guān)蛋白(IRF4,m TOR,NFAT)以及RORγt和Foxp3的蛋白表達(dá)水平。結(jié)果:TAC能夠顯著延長大鼠肝移植術(shù)后的生存時間,提高大鼠的生存率,也能夠顯著抑制肝移植術(shù)后的急性排斥反應(yīng),減輕肝組織的炎性病理損傷,改善肝移植術(shù)后的肝功能狀態(tài)。大鼠肝移植術(shù)后IRF4表達(dá)顯著上調(diào),TAC能夠顯著抑制IRF4的表達(dá)上調(diào)。體外實驗表明,TAC能夠顯著降低脾臟單核細(xì)胞中TAC-NFAT信號通路相關(guān)蛋白(IRF4,mTOR,NFAT)以及RORγt和Foxp3的蛋白表達(dá)水平。結(jié)論:TAC能夠通過TAC-NFAT-IRF4信號通路,下調(diào)IRF4的表達(dá),而進一步調(diào)控Th17和treg的分化與功能,從而介導(dǎo)免疫耐受,改善肝移植術(shù)后的急性排斥。這些發(fā)現(xiàn)進一步闡明了TAC的免疫藥理作用機制,同時也提示IRF4可以作為一種新的肝移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)的免疫抑制藥物靶點。
【關(guān)鍵詞】：肝移植術(shù) 他克莫司 干擾素調(diào)節(jié)因子4 激活T細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R657.3
【目錄】：

• 縮略語表4-6
• Abstract6-8
• 中文摘要8-10
• 第一章 前言10-12
• 1.1 選題緣由10
• 1.2 研究背景10-11
• 1.3 研究意義11
• 1.4 研究內(nèi)容11
• 1.5 研究方法11-12
• 第二章 大鼠肝移植急性排斥模型的建立與TAC治療肝移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)的藥效評價12-21
• 2.1 引言12
• 2.2 材料與方法12-15
• 2.3 結(jié)果15-20
• 2.4 討論20-21
• 第三章 IRF4在TAC治療肝移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)中的作用機制研究21-34
• 3.1 引言21
• 3.2 材料與方法21-26
• 3.3 結(jié)果26-31
• 3.4 討論31-34
• 全文總結(jié)34-35
• 參考文獻(xiàn)35-39
• 文獻(xiàn)綜述 IRF4在效應(yīng)T細(xì)胞分化調(diào)控中起著關(guān)鍵作用39-56
• 參考文獻(xiàn)50-56
• 攻讀碩士學(xué)位期間發(fā)表的論文及參與的課題56-57
• 致謝57

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1 唐騰騫;IRF4在TAC治療肝移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)中的作用機制研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2015年

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本文編號：990386