胰島β細胞數(shù)量減少和功能缺失是T2D(type 2 diabetes,2型糖尿病)發(fā)生的重要因素,其機制非常復雜,受到大量分子動態(tài)調(diào)控。目前已報道有多種事件與該過程相關(guān),如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress)、氧化應(yīng)激(oxidative stress)、炎癥通路激活及AS(alternative splicing,可變剪切)等,但缺乏系統(tǒng)層面的分析。為了研究胰島衰竭的分子變化過程,我們選擇了與人類T2D表型非常相似的GK(Goto-Kakizaki)大鼠動物模型作為研究對象。利用RNA-Seq和蛋白質(zhì)組學技術(shù),我們對4到24周不同周齡GK大鼠的胰島組織進行了轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組定量分析。研究發(fā)現(xiàn)GK大鼠的胰島衰竭過程呈現(xiàn)出兩個不同的階段特征:在早期階段(4到6周)胰島細胞主要代謝類型由有氧氧化磷酸化逐漸轉(zhuǎn)向無氧糖酵解,并伴隨低水平炎癥反應(yīng)及胰島素合成代償性增加;而隨著疾病發(fā)展,在后期階段(8到24周)胰島組織炎癥反應(yīng)急劇增強,同時β細胞功能性代償機制喪失。通過對基因表達水平進行時序分析,我們共發(fā)現(xiàn)了 5551個DEGs(differential expression genes,差異表達基因),且其中大部分為首次報道與T2D相關(guān)。我們相信這些組學數(shù)據(jù)對于T2D后續(xù)研究和定量分析具有重要參考價值。此外,我們還發(fā)現(xiàn)了一個參與胰島β細胞AS調(diào)控過程的新蛋白DDX1(DEAD-boxhelicase 1)。通過RNA-Seq和CLIP-Seq聯(lián)合分析,我們鑒定出了數(shù)百DDX1直接靶向的ASGs(alternative splicing genes,可變剪切基因)。這些基因主要編碼鈣離子結(jié)合蛋白、高電壓門控鈣離子通道和跨膜轉(zhuǎn)運體,與胰島素分泌密切相關(guān)。抑制INS-1細胞中的DDX1蛋白表達,可引起細胞中鈣離子濃度降低且胰島素分泌過程受損,表明DDX1在胰島β細胞AS和胰島素分泌過程中有著重要作用。
【學位單位】：華中科技大學
【學位級別】：博士
【學位年份】：2018
【中圖分類】：R587.1
【部分圖文】：

逐漸加入了進來［４３］，如何進行多維度數(shù)據(jù)聯(lián)合分析是現(xiàn)在急需解決的難題，我們需??要定義出能解釋該疾病的最小因子集合，并對差異進行定量描述，這也是目前及未??來Ｔ２Ｄ精準醫(yī)療研究的重點［４４］。圖１．２為Ｆｌｏｒｅｚ等最新提出的糖尿病精準醫(yī)療工作??模型ｐ２］。??ＣＵｎｉｃａｌ－ｂａｓｅｄ?ｃａｔｅｇｏｒｔｅｔ?ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ?ｄａｔａ?Ｏａｔａ－ｄｒｔｖｅｎ?ｃａｔｅｇｏｒｔｅｓ??ＨＭ１ｃ２Ｍ＜９％?Ｃｋｔｔｌｍｙ??ＶＩ—ｉ?蠱魚?＾?￣??Ｉ?？?ｉｎｓｕｌｎ?ｒｅｓ＾ｔｉｎｃｅ??重里?？?０？ｗｎｃｉｒｉｏｎｎａｆｅｏｆ）?＿?Ｃｌｕ？ｌｔｒ３??（Ｗｎｏｎ＾／ｔｒａｎｓａｉｆｔｏｉＫＳ）???ｍ?ＭＭａｂｏｔｏｃｎｉｃｓ?ｐｒａ？ｔ?ＡＴ?Ａｔｔｏｒｗｂｍｙ??ＫＳ?Ａ?？?Ｂｔｏｏｄｍｅｌａｂｏｉａｍｓ?Ｗ??？?Ｔｒｓｓｕ＾－＾ｔｏｆｔｏｔｙ?ｍｅｔａｂｏＭｅ?Ｃｌｕｓｌｔｒ４????ｄｙｎｏｍｃｓ?〇ｃｅｌ／ｌｖｅｉ／??Ｏｕｌｍｉｃｒｏｔｔｏｔ．??Ａ?Ｕｌｔｔｔｙｌｔ?ｂｒｔｗｖｉｏｒｉ??｜｜｜￡?ＨＰ??圖１．２精準醫(yī)療在糖尿病中的應(yīng)用??示意圖表示如何通過多維度的生物大數(shù)據(jù)整合來實現(xiàn)精準醫(yī)療在糖尿病中的應(yīng)用，建立新的??疾病分類標準，達到更佳有效的治療目的。??６??

凋亡水平明顯較高［６８］。但近期研宄結(jié)果表明，胰島Ｐ細胞數(shù)量的減少是細胞新生??（ｎｅｏｇｅｎｅｓｉｓ）、增殖（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ）和調(diào)亡共同影響的結(jié)果［７（）］。其中新生胰島Ｐ細??胞主要來自干細胞或祖細胞分化（圖１．５）?［７１］，或其他細胞轉(zhuǎn)化［７２￣７４］，增殖來自胰島??Ｐ細胞的自我復制，而凋亡則是由細胞凋亡通路觸發(fā)的細胞程序性死亡。胰島卩細胞??新生、增殖和凋亡均受到細胞內(nèi)外大量的信號調(diào)控，它們的綜合水平?jīng)Q定了胰島Ｐ??細胞數(shù)量的多少，Ｅｒｉｃａ?Ｍａｎｅｓｓｏ等利用ＨＩＰ大鼠模型對這一過程進行了數(shù)學分析，??１０??

華中科技大學博士學位論文??過程依賴于剪切體（ｓｐｌｉｃｅｏｓｏｍｅ）來執(zhí)行（圖１．６）?［７８］。其中剪切體由５個ｓｎＲＮＰ，??Ｕｌ、Ｕ２、Ｕ４／Ｕ６、Ｕ５以及近２００個蛋白質(zhì)共同組成，Ｍａｒｋｕｓ?Ｃ．?Ｗａｈｌ等對其動態(tài)組??裝和工作過程進行了詳細描述［７９］。順式調(diào)控元件和反式剪切因子的作用關(guān)系被稱為??“剪切密碼”，其綜合作用效果決定了剪切信號是促進還是抑制。具體順式調(diào)控元??件有?ＥＳＥ（ｅｘｏｎｉｃ?ｓｐｌｉｃｉｎｇ?ｅｎｈａｎｃｅｒ，外顯子剪切增強子）、ＥＳＳ（ｅｘｏｎｉｃ?ｓｐｌｉｃｉｎｇ?ｓｉｌｅｎｃｅｒ，??外顯子剪切沉默子）、ＩＳＥ（?ｉｎｔｒｏｎｉｃ?ｓｐｌｉｃｉｎｇ?ｅｎｈａｎｃｅｒ，內(nèi)含子剪切增強子）、ＩＳＳ?（ｉｎｔｒｏｎｉｃ??ｓｐｌｉｃｉｎｇ?ｓｉｌｅｎｃｅｒ，內(nèi)含子剪切沉默子），分別對應(yīng)外顯子或內(nèi)含子可以促進或抑制??ＡＳ發(fā)生的區(qū)域。常見的剪切因子有ＳＲ?（ｓｅｒｉｎｅ／ａｒｇｉｎｉｎｅ－ｒｉｃｈ?ｐｒｏｔｅｉｎｓ，絲氛酸／精氣??酸富集蛋白）和ｈｎＲＮＰ?（ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓｎｕｃｌｅａｒ?ＲＮＰｓ，核不均一核糖核蛋白）蛋白家??族［８（）］
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本文編號：2882831