本文關(guān)鍵詞：新型溶栓劑—抗血小板整合素GPⅢa49-66融合抗體（SLK）在大鼠急性心肌缺血再灌注損傷中的作用研究

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【摘要】：急性心肌梗塞是一類嚴(yán)重危害人類健康的心血管系統(tǒng)疾病,其主要的發(fā)生機(jī)制是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊損傷或破裂后誘發(fā)血小板粘附、活化及聚集,形成的冠脈血栓堵塞血管,從而導(dǎo)致心肌梗死或心源性猝死。目前,臨床常用的抗血小板藥物(如阿斯匹林、氯吡格雷、血小板膜糖蛋白II b/IIIa受體拮抗劑等)都是通過(guò)抑制正常血小板的黏附、激活和聚集功能來(lái)抑制血小板栓塊的形成,僅起預(yù)防作用,無(wú)法清除已形成的血小板栓塊。此外,上述抗血小板藥物在用量不當(dāng)或服用時(shí)間過(guò)長(zhǎng)等情況下易誘發(fā)高危性腦出血。 新型溶栓劑——血小板膜GPⅢa49-66配基SLK(scFv-All-Linker-Kringle-1),可通過(guò)其羧基端Kringle-1環(huán)與血小板栓塊表面部分降解的纖維蛋白末端賴氨酸(lysine)殘基結(jié)合,從而使溶血小板單鏈抗體scFv-All直接富集于血小板栓塊表面,溶解已形成的血栓栓塊,開(kāi)通堵塞的血管,恢復(fù)臟器血流灌注。我們前期研究證實(shí)SLK可用于小鼠急性缺血性腦卒中的治療,減輕腦梗塞的損傷面積。本課題中,我們利用大鼠急性心肌缺血再灌注損傷模型,研究SLK對(duì)冠狀動(dòng)脈血栓形成性疾病等其它動(dòng)脈血管阻塞性疾病的治療作用。 研究表明,新型溶栓劑SLK可有效溶解冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)的血栓團(tuán)塊,減輕心肌損傷程度(心肌TTC染色),提供明顯的心肌保護(hù)作用(心肌LDH測(cè)定)。不同劑量SLK(Ⅰ-18.75.Ⅱ-37.5.Ⅲ-75μg/鼠)對(duì)大鼠急性心肌梗死的保護(hù)作用呈劑量依賴關(guān)系,其中37.5μg/鼠為最適注射劑量[心肌LDH釋放,A假手術(shù)組(sham,n=14)vs生理鹽水治療組(vehicle,n=7)55.5±22.8vs153.1±13.8U/L;#P0.05]；SLK劑量依賴性減輕了LDH的釋放,[SLK-Ⅰ(n=6),129.7±35.7U/L; SLK-Ⅱ(n=7),92.1±17.3U/L;SLK-Ⅲ(n=6),89.2±13.1U/L*P0.05];[平均心梗面積MI,sham(n=14)vs vehicle(n=7),0.22±0.11vs0.49±0.14;#P0.05； SLK-Ⅰ (n=6)vs vehicle(n=7),0.39±0.09vs0.49±0.14,P=0.11；SLK-Ⅱ(n=7)vs vehicle (n=7),0.36±0.07vs0.49±0.14；SLK-Ⅲ(n=6)vs vehicle(n=7),0.37±0.04vs0.49±0.14,*P0.05].SLK對(duì)大鼠急性心肌梗塞的治療具有時(shí)效性,在心肌損傷后2h內(nèi)注射為最適治療時(shí)間窗,4h及8h注射SLK無(wú)明顯的心肌保護(hù)作用[LDH釋放,SLK-2h(n=4)vs vehicle-2h(n=6),110.6±24.3vs172.7±31.3,*P0.001； SLK-4h(n=9)vs vehicle-4h(n=5),164.6±17.9vs177.6±25.8,P=0.29；SLK-8h (n=9)vs vehicle-8h(n=8),177±22.4vs175.3±23.1,P=0.88];[平均心梗面積MI,SLK-2h(n=14)vs vehicle-2h(n=6),0.37±0.15vs0.51±0.1,*P=0.048;SLK-4h(n=9)vs vehiicle-4h(n=5),0.45±0.08vs0.53±0.17,P=0.25；SLK-8h(n=9)vs vehicle-8h(n=8),0.56±0.12vs0.51±0.13,P=0.4].SLK與尿激酶(UK)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)具有顯著的協(xié)同效應(yīng),效果優(yōu)于UK單獨(dú)治療[LDH釋放,SLK+UK=6)vs UK(n=6),60.8±12.1vs86.6±25.8,*P=0.049];[平均心梗面積MI,SLK+UK(n=6) vs UK(n=6),0.28±0.03vs0.36±0.15,*P=0.047]。行為學(xué)觀察表明不同劑量的SLK(Ⅰ-18.75、Ⅱ-37.5、Ⅲ-75μg/鼠)注射不會(huì)對(duì)動(dòng)物產(chǎn)生明顯的副作用；結(jié)果顯示不同劑量的SLK注射不會(huì)引發(fā)動(dòng)物臟器出血。因此,SLK可以作為一種潛在的溶血栓藥物用于動(dòng)脈血栓性疾病的治療。
【關(guān)鍵詞】：血小板 整合素 氧化破碎 血栓形成 心肌梗死 融合抗體
【學(xué)位授予單位】：華東師范大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R542.22
【目錄】：

• 摘要6-8
• Abstract8-12
• 第一章 抗血小板藥物治療研究進(jìn)展（綜述）12-17
• 1.1 摘要12-13
• 1.2 針對(duì)血小板粘附的藥物13-15
• 1.2.1 抑制GPlb/lx/v復(fù)合物藥物13-14
• 1.2.2 抑制VWF的藥物14
• 1.2.3 抑制GPVI受體相關(guān)的藥物14-15
• 1.3 針對(duì)血小板激活的藥物15-16
• 1.3.1 抑制血栓素A2(TXA2)的藥物15
• 1.3.2 抑制腺苷二磷酸(ADP)的藥物15
• 1.3.3 抑制5-羥色胺(5-HT)的藥物15
• 1.3.4 抑制凝血酶的藥物15-16
• 1.4 針對(duì)血小板聚集的藥物16
• 1.5 展望16-17
• 第二章 SLK在大鼠急性心肌缺血再灌注損傷中的作用研究17-32
• 2.1 前言17-18
• 2.2 實(shí)驗(yàn)材料18
• 2.3 大鼠急性缺血再灌注模型的建立18-20
• 2.4 SLK的表達(dá)20
• 2.5 SLK治療大鼠心肌缺血再灌注損傷的最佳劑量確定20-23
• 2.6 SLK治療大鼠心肌缺血再灌注損傷的最佳時(shí)間窗確定23-25
• 2.7 SLK治療大鼠心肌缺血再灌注損傷療效的驗(yàn)證25-28
• 2.7.1 氯化硝基四氮唑蘭(NBT)染色25-27
• 2.7.2 蘇木精—伊紅(HE)染色27-28
• 2.8 SLK與尿激酶(UK)協(xié)同效應(yīng)28-30
• 2.9 SLK的安全性30
• 2.10 討論30-32
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表的文章及首頁(yè)32-36
• 致謝36-37
• 參考文獻(xiàn)37-44

【參考文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前5條

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本文編號(hào)：937976