本文關(guān)鍵詞：凝血因子Ⅶ基因多態(tài)性及啟動(dòng)子區(qū)甲基化在顱腦創(chuàng)傷性凝血功能障礙發(fā)生中的作用

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【摘要】：本課題分兩部分，分別從凝血因子Ⅶ（factor Ⅶ，F(xiàn)Ⅶ）基因多態(tài)性和啟動(dòng)子區(qū)甲基化水平兩個(gè)方面研究了急性顱腦創(chuàng)傷（traumatic brain injury，TBI）后FⅦ活性（activated factor Ⅶ，F(xiàn)Ⅶa）水平及發(fā)生凝血功能障礙的影響因素。各部分研究摘要如下： 第一部分凝血因子Ⅶ基因多態(tài)性在顱腦創(chuàng)傷性凝血功能障礙中的作用 目的：闡述FⅦ基因多態(tài)性對TBI患者血漿FⅦa水平的影響，分析不同基因型與TBI后凝血功能障礙之間的相關(guān)性。 方法：收集符合入選條件的84例單純性TBI患者血液，測定傷后24小時(shí)內(nèi)血漿FⅦa水平，同時(shí)檢測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值和活化部分凝血酶原時(shí)間等凝血指標(biāo)。對患者血液基因組進(jìn)行提取，并運(yùn)用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)以及限制性片段長度多態(tài)性（polymerasechain reaction and restriction fragment length polymorphism，PCR-RFLP）方法檢測FⅦ的-323P0/P10、R353Q、-401G/T、-402G/A、-670A/C和IVS7六個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)的基因型，建立二元和多元回歸模型，尋找關(guān)鍵的影響FⅦa水平的多態(tài)性位點(diǎn)，并確定其與TBI患者凝血功能異常之間的關(guān)系。 結(jié)果：FⅦ多態(tài)性位點(diǎn)-323P0/P10、R353Q、-401G/T、IVS7不同基因型之間的FⅦa差異顯著（P 0.05），而在-402G/A和-670A/C兩個(gè)位點(diǎn)各基因型之間差異不顯著（P0.05）。-323P0/P10的P10等位基因、R353Q的Q等位基因、IVS7的H7等位基因是FⅦa低于77.5%的危險(xiǎn)因素。多變量邏輯回歸分析，結(jié)果顯示R353Q的Q等位基因［優(yōu)勢比（odds ratio，OR）=4.401，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）=1.275～15.190，P=0.019）］是導(dǎo)致FⅦa 77.5%的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。-323P0/P10的P10等位基因（OR=12.323，95%CI=1.445～105.062，P=0.022）是導(dǎo)致TBI患者繼發(fā)凝血功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。單倍型為P10-H7-Q的患者發(fā)生凝血病的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于其他單倍型患者（OR=7.624，95%CI=1.325～43.888，P=0.037）。 結(jié)論：R353Q的Q等位基因與FⅦa下降密切相關(guān)，，而-323P0/P10的P10等位基因可作為獨(dú)立因素導(dǎo)致TBI患者發(fā)生凝血病。同時(shí)，單倍型為P10-H7-Q的患者發(fā)生凝血病的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于其他單倍型患者。 第二部分凝血因子Ⅶ啟動(dòng)子區(qū)甲基化在顱腦創(chuàng)傷性凝血功能障礙中的作用 目的：研究TBI患者FⅦ啟動(dòng)子區(qū)甲基化水平對血漿FⅦa水平的影響，及其與繼發(fā)凝血功能障礙之間的相關(guān)性。 方法：收集符合入選條件的84例單純性TBI患者血液，測定傷后24小時(shí)內(nèi)血漿FⅦa水平，同時(shí)檢測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值和活化部分凝血酶原時(shí)間等凝血指標(biāo)。甲基化百分比參數(shù)（percentage of methylated reference，PMR）以4為臨界點(diǎn)，PMR4定義為甲基化。對患者血液基因組進(jìn)行提取，并進(jìn)行亞硫酸氫鹽處理，運(yùn)用甲基化熒光檢測（Methylight）方法定量檢測FⅦ啟動(dòng)子區(qū)域甲基化水平，確定FⅦ啟動(dòng)子區(qū)甲基化程度與FⅦa水平和凝血功能異常之間的關(guān)系。最后將FⅦ基因多態(tài)性納入回歸分析。 結(jié)果：采用Spearman相關(guān)性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)代表FⅦ啟動(dòng)子區(qū)甲基化水平的PMR值與FⅦa呈顯著的負(fù)相關(guān)（R=-0.249，P=0.027），且PMR在凝血病組中為5.98±7.32，顯著高于無凝血病患者（2.09±1.98）（P=0.001）。運(yùn)用雙變量回歸分析，發(fā)現(xiàn)升高的PMR為FⅦa 77.5%和發(fā)生凝血病的顯著危險(xiǎn)因素。聯(lián)合FⅦ基因多態(tài)性和啟動(dòng)子區(qū)甲基化分析與FⅦa及凝血病的關(guān)系，結(jié)果顯示：（1）-323P0/P10的P10等位基因、R353Q的Q等位基因、IVS7的H7等位基因及PMR4是FⅦa低于77.5%的危險(xiǎn)因素，而除外-401G/T的T等位基因等。逐步回歸分析結(jié)果表明，IVS7的H7等位基因（OR=5.024，95%CI=1.143～22.076，P=0.033）是導(dǎo)致FⅦa 77.5%的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；（2）運(yùn)用邏輯回歸分析凝血病的危險(xiǎn)因素，發(fā)現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)150×109/L，活化部分凝血酶時(shí)間32s以及PMR4是發(fā)生凝血病的危險(xiǎn)因素，而除外-323P0/P10的P10等位基因、R353Q的Q等位基因、IVS7的H7等位基因、-401G/T的T等位基因、年齡＞50歲、硬膜外血腫及蛛網(wǎng)膜下腔出血等因素。多變量邏輯回歸分析顯示PMR4（OR=4.280，95%CI=1.398～13.104，P=0.011）是引起TBI患者凝血病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 結(jié)論：FⅦ啟動(dòng)子區(qū)域甲基化水平升高是FⅦa降低和發(fā)生凝血病的危險(xiǎn)因素。IVS7的H7等位基因是導(dǎo)致FⅦa 77.5%的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而PMR4是引起TBI患者凝血病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。
【關(guān)鍵詞】：顱腦創(chuàng)傷 凝血功能障礙 凝血因子Ⅶ 多態(tài)性 甲基化
【學(xué)位授予單位】：蘇州大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R651.15
【目錄】：

• 中文摘要4-7
• Abstract7-11
• 引言11-16
• 參考文獻(xiàn)14-16
• 第一部分 凝血因子Ⅶ基因多態(tài)性在顱腦創(chuàng)傷性凝血功能障礙中的作用16-37
• 前言16
• 資料與方法16-24
• 結(jié)果24-32
• 討論32-36
• 小結(jié)36-37
• 第二部分 凝血因子Ⅶ啟動(dòng)子區(qū)甲基化在顱腦創(chuàng)傷性凝血功能障礙發(fā)生中的作用37-48
• 前言37
• 資料與方法37-41
• 結(jié)果41-43
• 討論43-47
• 小結(jié)47-48
• 結(jié)論48-49
• 創(chuàng)新點(diǎn)49-50
• 參考文獻(xiàn)50-56
• 附圖56-63
• 綜述63-100
• 參考文獻(xiàn)81-100
• 中英文對照縮略詞表100-101
• 攻讀學(xué)位期間公開發(fā)表的論文101-102
• 致謝102-103

【參考文獻(xiàn)】

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1 康文英,王鴻利,熊立凡,王學(xué)鋒,儲海燕,璩斌,劉湘帆,尹俊,段寶華,王振義;Polymorphisms of the coagulation factor Ⅶ gene and its plasma levels in relation to acute cerebral infarction differences in allelic frequencies between Chinese Han and European populations[J];Chinese Medical Journal;2004年01期

本文編號：831739