發(fā)布時間：2017-08-10 03:18

  本文關鍵詞：紫杉醇—替莫唑胺共載納米復合溫敏凝膠系統(tǒng)對腦膠質(zhì)瘤的治療研究

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【摘要】：神經(jīng)膠質(zhì)瘤是發(fā)病率最高的腦腫瘤,也是死亡率最高的十大腫瘤之一,目前的主要治療方案是手術切除加放化療。替莫唑胺(temozolomide,TMZ)是膠質(zhì)瘤術后常規(guī)口服化療的標準用藥,屬于細胞周期非特異性藥物;紫杉醇(paclitaxel,PTX)已被證實對膠質(zhì)瘤細胞具有凋亡誘導作用,屬于細胞周期特異性藥物�？鼓[瘤作用機理不同的兩種藥物聯(lián)合給藥,可以明顯提高抗癌效果。本課題構建TMZ和PTX的納米復合溫敏凝膠共遞送系統(tǒng),并研究它們的協(xié)同抗膠質(zhì)瘤作用。本研究首先建立了用于PTX和TMZ體外樣品含量測定的高效液相色譜法(HPLC),方法的專屬性,線性,日內(nèi)、日間精密度和回收率等參數(shù)均符合要求。采用單乳法制備載紫杉醇納米粒(PTX-NPs),復乳法制備載替莫唑胺納米粒(TMZ-NPs),并通過正交設計對它們的處方和制備工藝進行優(yōu)化。用最優(yōu)化處方制得的PTX-NPs和TMZ-NPs的粒徑分別為154.9±21.3 nm和172.9±10.9nm,且大小均一;透射電鏡結果進一步證實PTX-NPs和TMZ-NPs呈類球形,粒徑在100-200 nm,分布均勻。離心法測得它們的包封率為92.5%和64.5%。采用藥物相互作用指數(shù)(CDI)分析PTX和TMZ聯(lián)合應用的協(xié)同作用,經(jīng)過篩選得到PTX和TMZ的最佳協(xié)同作用比例。體外細胞實驗表明PTX和TMZ對膠質(zhì)瘤細胞的增殖抑制具有協(xié)同作用,且PTX:TMZ=1:5(w/w)時,對人惡性膠質(zhì)瘤U87細胞的協(xié)同抑制作用最強;而PTX:TMZ=1:100(w/w)時,對大鼠膠質(zhì)瘤C6細胞的協(xié)同抑制作用最強。采用復乳法,按以上最佳比例制備PTX和TMZ共載納米粒(PTX/TMZ-NPs),體外細胞實驗表明:與單藥組、相同藥物比例的PTX/TMZ組以及PTX-NPs/TMZ-NPs組相比,PTX/TMZ-NPs組對U87和C6細胞的增殖抑制和凋亡誘導作用最強。于U87裸鼠皮下膠質(zhì)瘤模型進行的體內(nèi)藥效實驗學研究結果與體外實驗結果一致,即:PTX/TMZ-NPs組對癌細胞的增殖抑制作用最強,腫瘤生長速度最慢。利用普朗尼克F127、海藻酸鈉(SA)和羥丙基甲基纖維素(HPMC-100M)制備納米復合溫敏凝膠給藥系統(tǒng),以膠凝溫度、37℃條件下的膠凝時間和溶蝕速度為檢測指標,通過均勻化設計優(yōu)化處方。用最優(yōu)處方制備的凝膠的膠凝溫度為28.01℃,膠凝時間為127.1 s,溶蝕速度為0.1892 g/cm2·hr,并表現(xiàn)出彈性凝膠的流變學性質(zhì)。體外細胞實驗表明,相比PTX/TMZ-NPs組,納米復合凝膠組對U87和C6細胞的協(xié)同增殖抑制和凋亡誘導作用更強。同時,建立大鼠C6原位膠質(zhì)瘤模型和膠質(zhì)瘤術后模型,并于術后模型的瘤腔內(nèi)給藥,結果顯示:相比于PTX/TMZ和PTX/TMZ-NPs組,納米復合溫敏凝膠組的抗膠質(zhì)瘤生長效果最好,且全身毒副作用最小。研究結果表明,共載PTX和TMZ的納米復合溫敏凝膠能很好的發(fā)揮PTX和TMZ的協(xié)同抗膠質(zhì)瘤作用,在膠質(zhì)瘤化療方面具有潛在的應用前景。
【關鍵詞】：腦膠質(zhì)瘤 紫杉醇 替莫唑胺 協(xié)同作用 納米給藥系統(tǒng) 溫敏凝膠
【學位授予單位】：上海交通大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R739.41
【目錄】：

• 摘要4-6
• ABSTRACT6-13
• 緒論13-16
• 第一章 載藥納米粒的制備和工藝優(yōu)化16-35
• 引言16-17
• 第一節(jié) PTX-NPs的制備和工藝優(yōu)化17-26
• 1 實驗儀器和材料17
• 1.1 實驗儀器17
• 1.2 實驗材料17
• 2 實驗方法17-20
• 2.1 mPEG-PLGA的合成17-18
• 2.2 PTX-NPs的制備和工藝優(yōu)化18
• 2.3 PTX-NPs載藥量和包封率的測定18-20
• 2.3.1 PTX體外分析方法的建立18-20
• 2.3.2 PTX-NPs載藥量和包封率測定20
• 2.4 PTX-NPs的表征20
• 2.5 PTX-NPs體外釋放行為表征20
• 3 統(tǒng)計方法20-21
• 4 結果和討論21-25
• 4.1 PTX-NPs的制備和和工藝優(yōu)化21-22
• 4.2 PTX體外分析方法的建立22-24
• 4.3 PTX-NPs的表征24-25
• 4.4 PTX-NPs的體外釋放行為表征25
• 5 結論25-26
• 第二節(jié) TMZ-NPs的制備和工藝優(yōu)化26-35
• 1 實驗儀器和材料26
• 1.1 實驗儀器26
• 1.2 實驗材料26
• 2 實驗方法26-29
• 2.1 TMZ-NPs的制備和工藝優(yōu)化26-27
• 2.2 TMZ-NPs載藥量和包封率的測定27-29
• 2.2.1 TMZ體外分析方法的建立27-28
• 2.2.2 PTX-NPs載藥量和包封率測定28-29
• 2.3 TMZ-NPs的表征29
• 2.4 TMZ-NPs體外釋放行為表征29
• 3 統(tǒng)計方法29
• 4 結果和討論29-34
• 4.1 TMZ-NPs的制備和工藝優(yōu)化29-31
• 4.2 TMZ體外分析方法的建立31-33
• 4.3 TMZ-NPs的表征33
• 4.4 TMZ-NPs的體外釋放行為表征33-34
• 5 結論34-35
• 第二章 PTX/TMZ-NPs的體外協(xié)同抗膠質(zhì)瘤作用35-52
• 引言35-36
• 第一節(jié) PTX與TMZ的體外協(xié)同抗膠質(zhì)瘤作用36-41
• 1 實驗儀器和材料36
• 1.1 實驗儀器36
• 1.2 實驗材料36
• 2 實驗方法36-37
• 2.1 細胞培養(yǎng)36-37
• 2.2 細胞增殖抑制實驗37
• 3 統(tǒng)計方法37
• 4 結果和討論37-40
• 4.1 PTX或TMZ單用對膠質(zhì)瘤細胞的增殖抑制作用37-38
• 4.2 PTX和TMZ聯(lián)用對膠質(zhì)瘤細胞的協(xié)同增殖抑制作用38-40
• 5 結論40-41
• 第二節(jié) PTX/TMZ-NPs的體外協(xié)同抗膠質(zhì)瘤作用41-52
• 1 實驗儀器和材料41-42
• 1.1 實驗儀器41
• 1.2 實驗材料41-42
• 2 實驗方法42-44
• 2.1 PTX/TMZ-NPs的制備和表征42-43
• 2.2 PTX/TMZ-NPs對膠質(zhì)瘤細胞的協(xié)同增殖抑制作用43
• 2.3 PTX/TMZ-NPs對膠質(zhì)瘤細胞的協(xié)同凋亡誘導作用43-44
• 3 統(tǒng)計方法44
• 4 結果和討論44-51
• 4.1 PTX/TMZ-NPs的制備和表征44-46
• 4.2 PTX/TMZ-NPs對膠質(zhì)瘤細胞的協(xié)同增殖抑制作用46-48
• 4.3 PTX/TMZ-NPs對膠質(zhì)瘤細胞的協(xié)同凋亡誘導作用48-51
• 5 結論51-52
• 第三章 PTX/TMZ-NPs的體內(nèi)協(xié)同抗膠質(zhì)瘤作用52-57
• 引言52
• 1 實驗儀器和材料52-53
• 1.1 實驗儀器52
• 1.2 實驗材料52-53
• 2 實驗方法53-54
• 2.1 人腦膠質(zhì)瘤U87細胞裸鼠皮下移植瘤模型的建立53
• 2.2 PTX/TMZ-NPs的體內(nèi)協(xié)同抗膠質(zhì)瘤作用53-54
• 3 統(tǒng)計方法54
• 4 結果和討論54-56
• 5 結論56-57
• 第四章 納米復合溫敏原位凝膠的制備和表征57-70
• 引言57
• 1 實驗儀器和材料57-59
• 1.1 實驗儀器57-58
• 1.2 實驗材料58-59
• 2 實驗方法59-62
• 2.1 納米復合凝膠溶液的制備59
• 2.2 膠凝行為考察59-60
• 2.3 流變性能表征60
• 2.4 納米復合凝膠的處方優(yōu)化60-61
• 2.5 納米復合凝膠對膠質(zhì)瘤細胞的協(xié)同增殖抑制作用61
• 2.6 納米復合凝膠對膠質(zhì)瘤細胞的協(xié)同凋亡誘導作用61-62
• 3 統(tǒng)計方法62
• 4 結果和討論62-69
• 4.1 納米復合溫敏原位凝膠的制備和處方優(yōu)化62-66
• 4.2 納米復合凝膠對膠質(zhì)瘤細胞的協(xié)同增殖抑制作用66-67
• 4.3 納米復合凝膠對膠質(zhì)瘤細胞的協(xié)同凋亡誘導作用67-69
• 5 結論69-70
• 第五章 納米復合溫敏凝膠的體內(nèi)抗膠質(zhì)瘤作用70-78
• 引言70-71
• 1 實驗儀器和材料71-72
• 1.1 實驗儀器71
• 1.2 實驗材料71-72
• 2 實驗方法72-73
• 2.1 大鼠C6膠質(zhì)瘤細胞原位模型的建立72
• 2.2 大鼠原位膠質(zhì)瘤模型的驗證72-73
• 2.3 大鼠膠質(zhì)瘤術后模型的建立和納米復合凝膠的體內(nèi)協(xié)同抗膠質(zhì)瘤作用73
• 3 統(tǒng)計方法73
• 4 結果和討論73-77
• 4.1 大鼠C6膠質(zhì)瘤原位模型的建立和驗證73-75
• 4.2 大鼠膠質(zhì)瘤術后模型的建立和復合凝膠體內(nèi)協(xié)同抗膠質(zhì)瘤作用75-77
• 5 結論77-78
• 全文總結78-80
• 參考文獻80-88
• 綜述88-116
• Reference106-116
• 致謝116-117
• 攻讀碩士學位期間發(fā)表的論文和專利117

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