發(fā)布時間：2017-08-08 22:23

  本文關鍵詞：OSA模式IH對腫瘤肺轉移的影響及其分子機制研究

  更多相關文章： 阻塞性睡眠呼吸暫停 間歇低氧 黑色素瘤 遷移 間充質上皮轉化 氧化應激 炎癥反應

【摘要】：阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)是一種常見的睡眠呼吸障礙性疾病,是指因睡眠過程中反復發(fā)生部分或完全上氣道塌陷而造成上呼吸道梗阻,最終導致間歇低氧(IH)和睡眠片斷(SF)。OSA作為多種疾病的危險因素,可以出現(xiàn)很多系統(tǒng)嚴重的并發(fā)癥,包括動脈粥樣硬化、高血壓、冠狀動脈性疾病、心律失常、肺動脈高壓、充血性心力衰竭、胰島素抵抗、中風、神經(jīng)認知后遺癥、以及各種出血和缺血性腦血管疾病等,對機體有相當大的危害。近幾年,OSA與腫瘤的關聯(lián)逐漸受到研究者的重視。流行病學研究發(fā)現(xiàn)OSA患者腫瘤的發(fā)生率和死亡率增加,并且認為IH是導致腫瘤侵襲轉移的重要因素。動物實驗也證實,OSA模式IH能增強腫瘤的生長、侵襲和轉移能力。然而目前關于OSA模式IH促進腫瘤發(fā)生和進展的病理機制尚不清楚。本研究擬利用尾靜脈注射小鼠黑色素瘤細胞建立誘導的腫瘤轉移小鼠模型,并給以不同模式的低氧處理,研究OSA模式IH對黑色素瘤細胞肺轉移的影響及其分子機制,為預防腫瘤發(fā)生和對已發(fā)生腫瘤進行有效治療,提供新的思路和理論基礎。內(nèi)容1.探索OSA模式IH對黑色素瘤細胞肺轉移的影響;2.探討OSA模式IH在誘導黑色素瘤細胞肺轉移過程中的分子機制。方法將24只健康C57BL/6J小鼠分別通過尾靜脈注入黑色素瘤細胞。將小鼠隨機分為3組,N組(常氧組),CH組(持續(xù)低氧組),IH組(間歇低氧組),每組各8只。暴露3周后,處死小鼠,計算小鼠肺部黑色素瘤轉移個數(shù),HE染色觀察腫瘤轉移面積。q RT-PCR法檢測氧化應激(SOD、p22phox)和炎癥因子(TNF-α、IL-6)m RNA表達。Western blot檢測肺組織中MET事件相關蛋白(N-cadherin和E-cadherin)、低氧誘導因子(HIF-1α)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、氧化應激轉錄蛋白(NRF2)和炎癥因子(NF-κB P65)的表達。用SPSS16.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù),實驗數(shù)據(jù)以平均值±標準差(M±SD)表示,兩組樣本間比較采用t檢驗,其中P0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。結果1.腫瘤轉移個數(shù):與N組(4.8±0.7)相比,CH組(9.0±0.7)和IH組(12.8±1.5)腫瘤轉移灶數(shù)均顯著(P0.05)或極顯著升高(P0.01),同時也發(fā)現(xiàn),與CH組相比,IH組黑色素肺腫瘤轉移的數(shù)量也顯著升高(P0.05)。2.腫瘤轉移面積:HE染色發(fā)現(xiàn),與N組相比,CH組與IH組腫瘤轉移面積均顯著升高,并且IH組腫瘤轉移面積也高于CH組。3.MET事件:與N組相比,CH組和IH組N-cadherin蛋白的表達均顯著降低(P0.01)。同時發(fā)現(xiàn),IH組中N-cadherin蛋白的表達較CH顯著降低(P0.05)。然而,IH組中E-cadherin蛋白的表達較CH組(P0.01)和N組(P0.05)顯著升高。IH組具有顯著的MET事件發(fā)生。4.HIF-1α和VEGF表達:與N組相比,CH組和IH組的HIF-1α和VEGF蛋白的表達均顯著升高(P0.05),然而,CH組和IH組之間兩者無顯著差異(P=0.68,P=0.43)。5.氧化應激指標:與N組相比,IH組的NRF2蛋白的表達顯著升高(P0.05)。IH組中NRF2的表達較CH組顯著升高(P0.05)。和N組相比,CH組和IH組中SOD m RNA表達顯著降低(P0.05)。和N組相比,IH組中p22phox m RNA表達顯著升高(P0.05)。6.炎癥指標:與N組相比,CH和IH組的NF-κB P65蛋白的表達顯著升高。IH組中NF-κB P65蛋白的表達較CH顯著升高(P0.05)。和N組相比,CH組和IH組中TNF-αm RNA表達顯著升高(P0.05)。同樣,和N組相比,CH組和IH組中IL-6 m RNA表達也顯著升高(P0.05)。結論1.OSA模式IH可以促進小鼠黑色素瘤細胞的肺轉移;2.在誘導的黑色素瘤細胞肺轉移模型中,OSA模式IH可以誘導腫瘤轉移相關的MET事件發(fā)生;3.在誘導的黑色素瘤細胞肺轉移模型中,OSA模式IH可以促進HIF-1α和靶蛋白VEGF表達,但兩者在促進腫瘤轉移過程中可能不起主要作用;4.氧化應激和炎癥反應在OSA模式IH促進腫瘤轉移過程中起著重要的調(diào)節(jié)作用。
【關鍵詞】：阻塞性睡眠呼吸暫停 間歇低氧 黑色素瘤 遷移 間充質上皮轉化 氧化應激 炎癥反應
【學位授予單位】：天津醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R766;R73-37
【目錄】：

• 中文摘要4-7
• Abstract7-12
• 縮略語/符號說明12-14
• 前言14-17
• 研究現(xiàn)狀、成果14-15
• 研究目的、方法15-17
• 一、OSA模式IH對小鼠黑色素瘤細胞肺轉移的影響17-36
• 1.1 對象和方法17-24
• 1.1.1 實驗細胞、動物17
• 1.1.2 儀器、試劑17-20
• 1.1.3 實驗方法20-24
• 1.1.4 統(tǒng)計學方法24
• 1.2 結果24-27
• 1.2.1 OSA模式IH對小鼠黑色素瘤細胞肺轉移灶數(shù)目的影響24-25
• 1.2.2 OSA模式IH對小鼠黑色素瘤細胞肺轉移面積的分析25-26
• 1.2.3 MET事件26-27
• 1.3 討論27-35
• 1.4 小結35-36
• 二、OSA模式間歇低氧對腫瘤轉移分子機制的研究36-50
• 2.1 對象和方法36-40
• 2.1.1 實驗動物模型和分組均參考第一部分36
• 2.1.2 試劑和儀器36-37
• 2.1.3 實驗方法37-40
• 2.1.4 統(tǒng)計學方法40
• 2.2 結果40-45
• 2.2.1 在誘導的黑色素瘤小鼠肺轉移模型中，，OSA 模式 IH 對 HIF-1α 和 VEGF蛋白表達的影響40-41
• 2.2.2 在誘導的黑色素瘤小鼠肺轉移模型中，OSA 模式 IH 促進氧化應激反應相關指標的影響41-43
• 2.2.3 在誘導的黑色素瘤小鼠肺轉移模型中，OSA 模式 IH 對炎癥指標的影響43-45
• 2.3 討論45-49
• 2.4 小結49-50
• 結論50-51
• 創(chuàng)新點51
• 展望51-52
• 參考文獻52-60
• 發(fā)表論文和參加科研情況說明60-61
• 綜述 P38 MAPK信號通路在呼吸系統(tǒng)疾病中作用的研究進展61-73
• 綜述參考文獻69-73
• 致謝73-74
• 個人簡歷74

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1 王彥民,劉白鷺,牡丹;胸壁原始神經(jīng)外胚葉瘤伴肺轉移一例[J];中華放射學雜志;2004年09期

2 Crow J;李應珍;;肺轉移 病理學和放射學的研究[J];新疆醫(yī)學院學報;1982年S1期

3 孫如榮,楊天錫;107例原發(fā)性支氣管肺癌肺轉移的X線表現(xiàn)[J];腫瘤;1986年02期

4 賈剛田 ,劉長吉;投予帶瘤鼠血清可促進實驗性肺轉移[J];國外醫(yī)學(腫瘤學分冊);1987年03期

5 唐家齡;陳心秋;;妊娠滋養(yǎng)細胞疾病肺轉移223例分析[J];實用腫瘤學雜志;1989年04期

6 徐光煒，劉寶珠，劉燕平;闌尾粘液性囊腺瘤癌變伴淋巴結和肺轉移1例報告[J];腫瘤防治研究;1994年06期

7 艾文鈺;綜合治療原發(fā)性肝細胞肝癌伴肺轉移術后存活12年一例[J];桂林醫(yī)學院學報;1995年03期

8 楊楊,孫俊;兒童甲狀腺乳頭狀癌肺轉移誤診1例報道[J];四川省衛(wèi)生管理干部學院學報;2004年02期

9 Kato N.,Mizuno O. ,Tamura A. ,牛新武;透明細胞肉瘤伴多發(fā)性肺轉移的結構和染色體組型數(shù)目改變[J];世界核心醫(yī)學期刊文摘(皮膚病學分冊);2005年06期

10 林能明;張會從;徐海燕;;中肺合劑抗小鼠Lewis肺癌肺轉移作用及相關機制的實驗研究[J];中國藥學雜志;2010年22期

中國重要會議論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 牟達;匡安仁;馬曉娟;李素平;;~(131)I對甲癌肺轉移的循證療效[A];第四屆全國中青年核醫(yī)學學術會議論文匯編[C];2008年

2 王海亭;蔣忠仆;申麒;毛東讓;黃力光;王軍;任麗軍;;肝癌肺轉移的介入治療(附17例分析)[A];中華醫(yī)學會第一次全國介入醫(yī)學學術會議論文匯編[C];2001年

3 王中奇;徐振曄;鄧海濱;;肺巖寧方抗 C57小鼠Lewis肺癌血管生成和肺轉移的實驗研究[A];第九屆全國中西醫(yī)結合腫瘤學術研討會論文集[C];2002年

4 王海亭;蔣忠仆;申麒;毛東讓步;黃力光;王軍;任麗軍;;肝癌肺轉移的介入治療(附17例分析)[A];全國非血管性與血管性介入新技術學術研討大會（第二屆介入放射學新技術提高班、第二屆河南省腫瘤介入診療學術大會）論文匯編[C];2004年

5 蔣春靈;葉新芊;;鼻咽癌肺轉移臨床特征(附38例)[A];第四屆中國腫瘤學術大會暨第五屆海峽兩岸腫瘤學術會議論文集[C];2006年

6 汝觸會;吳曉暉;徐儉樸;;肺轉移性惡性纖維組織細胞瘤3例[A];2013華東胸部腫瘤論壇暨第六屆浙江省胸部腫瘤論壇論文集[C];2013年

7 呂平欣;周新華;;肺癌經(jīng)支氣管播散樣肺轉移的CT表現(xiàn)[A];中華醫(yī)學會結核病學分會2006年學術會議論文匯編[C];2006年

8 劉侃峰;趙葵;董孟杰;孫美玲;林麗莉;趙欣;陳冬河;;~(18)F-FDG PET/CT顯像肝肺膿腫誤診肝癌肺轉移1例[A];2012年華東地區(qū)六省一市核醫(yī)學學術會議論文集[C];2012年

9 楊慧;楊解人;;開環(huán)異落葉松樹脂酚二葡萄糖苷對C_(57)BL/6小鼠Lewis肺癌肺轉移抑制作用及機制[A];《中國成人醫(yī)藥教育論壇》（5）——中國醫(yī)藥教育協(xié)會成人教育委員會三屆五次理事大會暨醫(yī)藥教育創(chuàng)新研究和慢病防治學術研討會[C];2012年

10 王海亭;蔣忠仆;申麒;毛東讓步;黃力光;王軍;任麗軍;;肝癌肺轉移的介入治療(附17例分析)[A];中華醫(yī)學會放射學分會第八屆全國心胸影像學術大會暨河南省第十二次放射學術會議論文匯編[C];2006年

中國重要報紙全文數(shù)據(jù)庫 前2條

1 余寧寧 李水根;骨肉瘤肺轉移不再是絕癥[N];健康報;2003年

2 文宇;胸腹聯(lián)合手術治療 巨大肝癌伴肺轉移[N];中國醫(yī)藥報;2000年

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1 高永舉;甲狀腺乳頭狀癌肺轉移~(131)I療效及影響因素的臨床研究[D];山東大學;2015年

2 薛同春;趨化因子受體表達與原發(fā)性肝癌肺轉移關系的研究[D];復旦大學;2007年

3 劉瑞;肺瘤平膏及其聯(lián)合用藥調(diào)控肺轉移微環(huán)境防止肺轉移的機制研究[D];北京中醫(yī)藥大學;2015年

4 高昆;轉基因過表達白細胞介素33（IL-33）對小鼠腫瘤生長和肺轉移作用的研究及機制探討[D];北京協(xié)和醫(yī)學院;2013年

5 王勇;栓塞術后肝腫瘤肺轉移與HIF-1通路相關性研究[D];華中科技大學;2006年

中國碩士學位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 姜珍;miR-143-3p調(diào)控人骨肉瘤（OS）肺轉移的分子機制[D];蘇州大學;2015年

2 陳盼;分化型甲狀腺癌肺轉移危險因素及其~(131)Ⅰ治療療效研究[D];南方醫(yī)科大學;2015年

3 李亞;~(131)I全身顯像、CT與Tg/TgAb診斷分化型甲狀腺癌肺轉移的研究[D];青島大學;2015年

4 任方元;OSA模式IH對腫瘤肺轉移的影響及其分子機制研究[D];天津醫(yī)科大學;2016年

5 劉媛媛;～（131）I治療分化型甲癌肺轉移的療效評價及影響因素分析[D];四川大學;2007年

6 劉陽;預測原發(fā)性肝癌術后肺轉移列線圖的建立[D];第二軍醫(yī)大學;2013年

7 王妍;上皮間質轉化與HCC肺轉移的關系研究[D];復旦大學;2008年

8 田文嘉;體內(nèi)篩選和功能驗證胰腺癌肺轉移的關鍵基因[D];北京協(xié)和醫(yī)學院;2012年

9 蔡豐;人鼻咽癌細胞裸鼠肺轉移模型的建立[D];蚌埠醫(yī)學院;2014年

10 朱小峰;紫杉醇抑制人腺樣囊性癌細胞肺轉移的實驗研究[D];福建醫(yī)科大學;2004年

本文編號：642340