本文關(guān)鍵詞：X射線照射聯(lián)合Veliparib誘導(dǎo)小鼠乳腺癌細(xì)胞加速性衰老的實(shí)驗(yàn)研究

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【摘要】：研究背景乳腺癌(carcinoma of breast)是全球女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一,據(jù)世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究中心(International Agency for Research on Cancer, IARC)統(tǒng)計(jì),2012年女性乳腺癌新發(fā)病例高達(dá)170萬(wàn),占全部女性惡性腫瘤發(fā)病的22.9%,每年因乳腺癌死亡的女性約52.1萬(wàn),占所有女性惡性腫瘤死亡的13.7%。乳腺癌發(fā)病年齡逐漸年輕化,已躍居為女性惡性腫瘤發(fā)病率的首位,嚴(yán)重威脅女性的生命健康。目前乳腺癌的主要治療方式包括手術(shù)、化療、放療、內(nèi)分泌治療及靶向治療,隨著早期診斷與綜合治療的發(fā)展,乳腺癌的病死率已經(jīng)逐漸下降。然而,即便強(qiáng)化治療后仍有較多患者發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移。近年來(lái),越來(lái)越多的研究關(guān)注于腫瘤微環(huán)境和宿主的關(guān)系,有關(guān)腫瘤免疫治療的新思路、新方法、新策略不斷涌現(xiàn),免疫治療成為乳腺癌治療研究中最為活躍的領(lǐng)域,是一種能潛在提高乳腺癌患者預(yù)后的治療方案。其中,開(kāi)發(fā)研究新型有效的腫瘤疫苗仍然是當(dāng)前腫瘤免疫治療的重要方向和熱點(diǎn)之一。研究者發(fā)現(xiàn),特定作用條件下誘導(dǎo)的衰老腫瘤細(xì)胞(senescent tumor cells, STC)能夠保持活性,表達(dá)分泌多種免疫刺激因子和趨化因子,并改變了腫瘤細(xì)胞與免疫耐受相關(guān)的生物學(xué)特性。STC能持續(xù)吸引DC、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn),誘導(dǎo)DC成熟與活化增殖,繼而CD4+輔助和CD8+殺傷T細(xì)胞也可遷移到接種部位,聚集和激活更多的DC前體和巨噬細(xì)胞,釋放更高水平的TNFα、IFNγ等免疫因子,進(jìn)一步啟動(dòng)全身免疫反應(yīng)。由于STC對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展能起到高效預(yù)防作用,衰老腫瘤細(xì)胞作為新型腫瘤疫苗也受到越來(lái)越多的關(guān)注。細(xì)胞衰老是指細(xì)胞從一個(gè)具有活性的增殖狀態(tài)進(jìn)入不可逆轉(zhuǎn)的生長(zhǎng)停滯狀態(tài),端粒的縮短、氧化應(yīng)激的壓力、DNA損傷、癌基因的激活以及抑癌基因的失活都能誘導(dǎo)細(xì)胞衰老,進(jìn)而發(fā)生一系列形態(tài)學(xué)與代謝變化。腫瘤細(xì)胞雖然具有無(wú)限增殖的永生化能力,但在一定作用條件下(如化療藥物、電離輻射、促分化劑以及遺傳學(xué)操作等)可以被誘導(dǎo)進(jìn)入衰老狀態(tài),被稱為加速性衰老(accelerated senescence),即早衰(premature senescence). STC表現(xiàn)出不同于腫瘤細(xì)胞的衰老細(xì)胞所具有的形態(tài)和代謝特征,如細(xì)胞停止生長(zhǎng),體積變大、變扁平、顆粒增多,產(chǎn)生pH值為6時(shí)仍具有較高活性的衰老相關(guān)β-半乳糖苷酶(senescence-associated β-galactosidase, SA-β-gal).衰老細(xì)胞處于增殖停滯的存活狀態(tài),能夠分泌多種生長(zhǎng)因子和炎性細(xì)胞因子作用于周圍環(huán)境,即衰老相關(guān)分泌表型(senescence-associated secretory phenotype,SASP),SASP在衰老細(xì)胞中普遍表達(dá),且不用細(xì)胞成分有所不同。SASP具有雙向調(diào)節(jié)作用,主要依賴于其所處的生物環(huán)境。腫瘤細(xì)胞在化療藥物或者電離輻射的作用下進(jìn)入衰老狀態(tài),在一些小鼠模型中能夠起到促進(jìn)免疫系統(tǒng)清除腫瘤細(xì)胞、抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn),特定作用條件下誘導(dǎo)的衰老腫瘤細(xì)胞能夠產(chǎn)生具有免疫刺激作用的SASP,聚集并激活更多的免疫效應(yīng)細(xì)胞,形成具有免疫正向作用的環(huán)境,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的免疫清除�，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase, PARP)抑制劑與放療結(jié)合能夠誘導(dǎo)持續(xù)的DNA雙鏈斷裂,加速腫瘤細(xì)胞衰老,即產(chǎn)生應(yīng)激性過(guò)早衰老,這為我們制備衰老腫瘤細(xì)胞提供了新的方法和思路。IR使腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)DNA損傷,作為PARP抑制劑的veliparib能夠抑制DNA損傷修復(fù),使損傷持續(xù)和染色質(zhì)聚集,促進(jìn)細(xì)胞衰老。經(jīng)過(guò)R處理的黑色素瘤細(xì)胞注射到小鼠體表,可引起注射部位巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和DC的浸潤(rùn)。而經(jīng)過(guò)veliparib與IR雙重誘導(dǎo)的STC較單獨(dú)IR的腫瘤細(xì)胞引起回流淋巴結(jié)(draining lymph nodes,DLNs)產(chǎn)生更高水平的IFN-γ,且尚存活的STC能夠在注射部位分泌多種免疫因子,能持續(xù)吸引更多的巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和DC。最近研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)過(guò)IR處理的腫瘤細(xì)胞除了細(xì)胞表面MHC-I表達(dá)增強(qiáng)外,還能產(chǎn)生新的抗原肽以及危險(xiǎn)信號(hào)分子(如ATP、HMGB1),產(chǎn)生繼發(fā)性免疫反應(yīng)。在接種部位可出現(xiàn)APC抗原提呈反應(yīng),并誘導(dǎo)DC的成熟與活化增殖,激活的T細(xì)胞也可遷移到接種部位,招募和激活更多的巨噬細(xì)胞和DC前體,釋放大量免疫因子,進(jìn)一步啟動(dòng)全身的抗腫瘤免疫反應(yīng),高效率地預(yù)防腫瘤的發(fā)生發(fā)展。乳腺癌細(xì)胞的免疫原性較弱,傳統(tǒng)的腫瘤疫苗常常不能激發(fā)有效的免疫反應(yīng)。我們嘗試采用PARP抑制劑veliparib與X射線聯(lián)合誘導(dǎo)乳腺癌STC,將經(jīng)過(guò)照射的腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)換為具有更強(qiáng)免疫刺激效應(yīng)的活性衰老細(xì)胞,建立一個(gè)能高效預(yù)防乳腺癌發(fā)生發(fā)展的衰老腫瘤細(xì)胞模型。研究目的1.通過(guò)X射線照射聯(lián)合veliparib誘導(dǎo)小鼠乳腺癌細(xì)胞株4T1衰老,檢測(cè)衰老相關(guān)p-半乳糖苷酶的表達(dá)及衰老細(xì)胞比例觀察細(xì)胞衰老效果,以確定建立衰老4T1模型的合適作用劑量及時(shí)間。2.通過(guò)RT-PCR、CBA等檢測(cè)衰老乳腺癌細(xì)胞株4T1的SASP,觀察其特點(diǎn),并觀察小鼠注射衰老4T細(xì)胞后接種正常4T1的生存期,以初步探討衰老4T1疫苗對(duì)乳腺癌的發(fā)生發(fā)展的預(yù)防作用。研究方法與內(nèi)容1.誘導(dǎo)衰老腫瘤細(xì)胞：將小鼠乳腺癌細(xì)胞株4T1分為四組進(jìn)行實(shí)驗(yàn)操作,即對(duì)照組(不加任何處理因素)、Vel組(在細(xì)胞接種23h后換用含veliparib的培養(yǎng)液)、X射線組(單純用X射線照射)、X射線+Vel組(在接種后23h即照射前1h換用含veliparib的培養(yǎng)液)。X射線組與X射線+Vel組分別設(shè)置6Gy、9Gy、12 Gy三個(gè)照射劑量,采用美國(guó)Varian2100直線加速器照射細(xì)胞。2.檢測(cè)衰老腫瘤細(xì)胞：取照射后第2天及第4天的細(xì)胞進(jìn)行SA-β-gal活性檢測(cè),計(jì)算并比較四組細(xì)胞的SA-β-gal陽(yáng)性細(xì)胞率,對(duì)比6Gy、9Gy、12Gy三個(gè)劑量組的SA-β-gal陽(yáng)性細(xì)胞率并選取合適的劑量；收集照射后第4天的細(xì)胞,根據(jù)細(xì)胞體積大小及顆粒多少用流式細(xì)胞儀進(jìn)行分群,檢測(cè)衰老腫瘤細(xì)胞的比例。3.檢測(cè)SASP:收集X射線+Vel聯(lián)合處理后第1、2、4、6、8天的細(xì)胞及培養(yǎng)至第4天的對(duì)照組、Vel組、X射線組細(xì)胞,運(yùn)用RT-qPCR檢測(cè)各組p21、IFN-β、 TNF-α、CCL2、CCL5、CXCL9、CXCL10mRNA的表達(dá)情況,觀察X射線+Vel組細(xì)胞因子表達(dá)隨時(shí)間的動(dòng)態(tài)變化；采用多重液相蛋白定量技術(shù)(Cytometric Beads Array,CBA)檢測(cè)細(xì)胞分泌的TNF-α、IFN-β、IFN-yγ;分別檢測(cè)流式分選出的衰老細(xì)胞、非衰老細(xì)胞的分泌表型。4.衰老4T1細(xì)胞疫苗對(duì)小鼠乳腺癌的預(yù)防：通過(guò)對(duì)小鼠先注射STC再接種腫瘤細(xì)胞,探討X射線照射聯(lián)合veliparib誘導(dǎo)的乳腺癌STC對(duì)腫瘤的預(yù)防作用。研究結(jié)果1.細(xì)胞處理后第2天,對(duì)照組與Vel組4T1細(xì)胞形態(tài)正常、數(shù)目明顯增多；X射線組細(xì)胞形態(tài)稍改變,而X射線+Vel組細(xì)胞已發(fā)生明顯的形態(tài)改變,增殖減慢。照射后第4天,X射線+Vel組細(xì)胞形態(tài)更不規(guī)則,細(xì)胞變扁平、顆粒增多,核漿比例減小,細(xì)胞數(shù)較前無(wú)明顯增多。2.處理后第4天,對(duì)照組、Vel組、9Gy組、9Gy+Vel組細(xì)胞的SA-β-gal陽(yáng)性率對(duì)比：Vel組與對(duì)照組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.768),9Gy組與對(duì)照組差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.001);9Gy+Vel組陽(yáng)性率最高,與其他組相比差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.001)。不同照射劑量的比較：在相同藥物濃度、不同照射劑量作用下,劑量越高,SA-β-gal陽(yáng)性細(xì)胞率越高。6Gy+Vel組與9Gy+Vel組相比,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.002); 12Gy+Vel組陽(yáng)性率明顯高于6Gy+Vel組(P0.001)與9Gy+Vel組(P=0.035)。3.經(jīng)過(guò)流式檢測(cè),對(duì)比各組衰老腫瘤細(xì)胞的比例：Vel組與對(duì)照組相比,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.942)；9Gy組與對(duì)照組相比,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.001)；9Gy+Vel組的衰老腫瘤細(xì)胞比例最高,與其他組相比差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.001)。4. p21、IFN-β、TNF-α mRNA表達(dá)量的對(duì)比中,均為9Gy+Vel組的最高。比較各組細(xì)胞p21mRNA的表達(dá)量：Vel組與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.726),9Gy組與對(duì)照組對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001),9Gy+Vel組與其他組相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.001)。各組IFN-β mRNA的表達(dá)量：Vel組與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.985),9Gy組與對(duì)照組對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.023),而9Gy+Vel組明顯高于其他組(P0.001)。各組TNF-α表達(dá)量：Vel組與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P--0.966),9Gy組與對(duì)照組對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001),9Gy+Vel組與其他組相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.001)。在趨化因子CXCL9、CXCL10、CCL2、CCL5的表達(dá)方面,均為9Gy+Vel組的最高,9Gy+Vel組上述趨化因子的表達(dá)均明顯高于對(duì)照組(P0.001)、Vel組(P0.001)與9Gy組(P0.001)。藥物與X射線聯(lián)合處理后,細(xì)胞的IFN-β、 TNF-α、CXCL9、CXCL10、CCL2、CCL5表達(dá)量均隨時(shí)間發(fā)生變化,在照射后第4天出現(xiàn)高峰,之后逐漸下降。5.CBA檢測(cè)細(xì)胞因子TNF-α、IFN-β、IFN-γ的分泌水平,均為9Gy+Vel組細(xì)胞上清液的濃度最高。對(duì)比各組細(xì)胞上清液細(xì)胞因子的濃度,9Gy+Vel組均明顯高于對(duì)照組(P0.001)、Vel組(P0.001)與9Gy組(P0.001)。6.對(duì)比衰老4T1細(xì)胞與非衰老細(xì)胞p21及各細(xì)胞因子的表達(dá)量,衰老細(xì)胞的p21(P=0.017)、TNF-α(P=0.001)、IFN-β(P=0.001)、CXCL9(P=0.010)、 CXCL10 (P=0.008)、CCL2(P=0.005)、CCL5(P=0.005)表達(dá)量均高于非衰老4T1細(xì)胞。7.右腿接種Vel組細(xì)胞或者無(wú)接種細(xì)胞的小鼠均在接種4T1細(xì)胞后均有腫瘤生長(zhǎng),9Gy組未發(fā)生腫瘤小鼠的比例約為22.22%,而9Gy+Vel組小鼠的比例約為77.78%。對(duì)比接種4T1細(xì)胞后第20天各組未發(fā)生腫瘤小鼠的比例,四組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.013),以注射聯(lián)合處理組細(xì)胞的未長(zhǎng)腫瘤小鼠的比例最高。研究結(jié)論1. Veliparib聯(lián)合X射線能顯著加速小鼠乳腺癌細(xì)胞株4T1衰老,衰老不是在應(yīng)激后立即出現(xiàn),需要把握合適的時(shí)間點(diǎn)有效利用衰老腫瘤細(xì)胞。2. Veliparib聯(lián)合X射線誘導(dǎo)的衰老腫瘤細(xì)胞具有特征性SASP,其分泌隨時(shí)間發(fā)生動(dòng)態(tài)變化,veliparib與X射線處理后細(xì)胞的SASP主要來(lái)自于衰老腫瘤細(xì)胞,選擇處于分泌高峰的衰老腫瘤細(xì)胞作為腫瘤疫苗更能突出其作用。3. Veliparib與X射線聯(lián)合處理的衰老4T1能夠有效預(yù)防腫瘤的形成。
【關(guān)鍵詞】：衰老腫瘤細(xì)胞 PARP抑制劑 veliparib X射線 SASP 腫瘤疫苗
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R737.9
【目錄】：

• 摘要3-9
• ABSTRACT9-16
• 前言16-23
• 一、腫瘤細(xì)胞疫苗的局限性與衰老腫瘤細(xì)胞17-18
• 二、細(xì)胞衰老與衰老相關(guān)分泌表型18-19
• 三、放療聯(lián)合PARP抑制劑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞衰老19-23
• 第一部分 X射線照射聯(lián)合veliparib誘導(dǎo)小鼠乳腺癌細(xì)胞衰老23-37
• 一、材料與方法24-30
• 二、結(jié)果30-35
• 三、討論35-37
• 第二部分 探討X射線照射聯(lián)合veliparib誘導(dǎo)的小鼠乳腺癌細(xì)胞分泌表型的變化以及預(yù)防腫瘤的作用37-59
• 一、材料與儀器38-47
• 二、結(jié)果47-56
• 三、討論56-59
• 參考文獻(xiàn)59-65
• 全文總結(jié)65-66
• 本研究的局限性和未來(lái)發(fā)展方向66-67
• 中英文對(duì)照縮略詞表67-69
• 成果69-70
• 致謝70-72

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中國(guó)重要報(bào)紙全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前1條

1 張?zhí)锟?細(xì)胞調(diào)亡的意義[N];中國(guó)人口報(bào);2002年

中國(guó)博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 羅曉明;載藥聚合物超細(xì)纖維作為腫瘤局部制劑的研究[D];西南交通大學(xué);2014年

2 王石;黃芪甲苷促進(jìn)血管新生的分子機(jī)制研究[D];南京中醫(yī)藥大學(xué);2013年

3 宋楊;抗CD25單抗對(duì)腎移植患者調(diào)節(jié)性T細(xì)胞生存和功能改變影響的研究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

4 羅忠光;CRL E3泛素連接酶靶向新藥MLN4924在體內(nèi)外殺傷肝癌細(xì)胞的作用及機(jī)制研究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

5 肖林林;巨噬細(xì)胞對(duì)血管細(xì)胞的輻射旁效應(yīng)及其分子機(jī)制研究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

6 張峰;戊型肝炎病毒基因4型在PLC/PRF/5細(xì)胞中的培養(yǎng)及其特征研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2014年

7 陳鳳華;Tat-SmacN7融合肽對(duì)腫瘤細(xì)胞輻射增敏作用的研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2013年

8 虞志新;Th17/Treg失衡及其與中性粒細(xì)胞相互影響在ARDS發(fā)病中的作用和機(jī)制研究[D];江蘇大學(xué);2015年

9 黃凌燕;STK33基因在下咽鱗狀細(xì)胞癌發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制研究[D];山東大學(xué);2015年

10 袁媛;let-7c介導(dǎo)c-Myc基因調(diào)控逆轉(zhuǎn)肝癌細(xì)胞多藥耐藥的機(jī)制研究[D];蘭州大學(xué);2015年

中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 張曉嬌;天然抗氧化劑對(duì)乳腺癌MCF-7/ADM細(xì)胞的耐藥逆轉(zhuǎn)作用及機(jī)制研究[D];河北聯(lián)合大學(xué);2014年

2 呂超紹;重組人干擾素γ(rhIFN-γ)對(duì)白血病K562細(xì)胞免疫逃逸的影響[D];昆明理工大學(xué);2015年

3 汪建陽(yáng);Ang-(1-7)通過(guò)G蛋白偶聯(lián)受體Mas對(duì)人肝癌HepG2細(xì)胞的影響研究[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2015年

4 任志濤;小檗堿對(duì)TGF-β1誘導(dǎo)A549細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和MRC-5細(xì)胞轉(zhuǎn)分化及細(xì)胞信號(hào)通路相關(guān)蛋白的影響[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2015年

5 楊曉?shī)?重組人p66Shc腺病毒和賴氨藤黃酸鹽對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制作用及機(jī)制[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2015年

6 萬(wàn)愛(ài)英;大分割照射生物效應(yīng)實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)與LQ公式計(jì)算數(shù)據(jù)的比較研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2015年

7 邢曉萌;白藜蘆醇對(duì)肺癌A549細(xì)胞的放射增敏作用及其機(jī)制研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2015年

8 曹曰針;胞外泛素對(duì)Treg細(xì)胞免疫抑制活性的影響[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

9 張曉威;OSW-1與線粒體DNA缺失對(duì)肝癌細(xì)胞PI3K信號(hào)通路的影響[D];延邊大學(xué);2015年

10 余長(zhǎng)松;胰高血糖素樣肽-2對(duì)IPEG-J2細(xì)胞緊密連接表達(dá)與屏障功能的影響及其分子機(jī)制研究[D];四川農(nóng)業(yè)大學(xué);2014年

本文編號(hào)：613479