本文關(guān)鍵詞：EGFR-TKIs與NSCLC腦轉(zhuǎn)移發(fā)生及其相關(guān)生物學(xué)因素分析

  更多相關(guān)文章： 非小細(xì)胞肺癌 腦轉(zhuǎn)移 EGFR-TKIs EGFR敏感突變

【摘要】：第一部分比較研究厄洛替尼、吉非替尼兩種EGFR-TKIs一線治療EFGR敏感突變晚期NSCLC患者的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生研究背景:吉非替尼(Gefitinib)和厄洛替尼(Erlotinib)靶向于EGFR,是一類(lèi)口服的ATP競(jìng)爭(zhēng)性酪氨酸蛋白激酶抑制劑(Tyrosine Kinase Inhibitors,TKIs)。前瞻性試驗(yàn)表明,給予吉非替尼或厄洛替尼一線治療EGFR敏感突變晚期/復(fù)發(fā)NSCLC患者,客觀反應(yīng)率(ORR)和無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)分別為71-83%和9-13月,有效率比化療約高2倍,目前已有多個(gè)臨床研究證實(shí)吉非替尼和厄羅替尼可有效治療伴有腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者。對(duì)于EGFR敏感突變的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者,給予吉非替尼一線治療其顱內(nèi)反應(yīng)率為87.8%,應(yīng)用厄羅替尼進(jìn)行二線治療其顱內(nèi)反應(yīng)率可達(dá)75.0%。然而目前關(guān)于EGFR-TKIs預(yù)防和治療NSCLC所致CNS轉(zhuǎn)移的依據(jù)尚不充分。結(jié)合既往有研究表明,厄洛替尼的IC50低于吉非替尼的。在推薦劑量下,血漿特羅凱濃度能抑制EGFR野生型/突變性NSCLC細(xì)胞生長(zhǎng),而吉非替尼無(wú)法抑制野生型EGFR和所有突變型EGFR,提示厄洛替尼比吉非替尼具有更強(qiáng)的抗腫瘤作用。然而,兩種EGFR-TKIs厄洛替尼和吉非替尼對(duì)CNS進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的影響目前尚不清楚。研究目的:1.回顧性研究探討厄洛替尼、吉非替尼兩種表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑一線治療EGFR敏感突變晚期NSCLC患者對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展的影響;2.驗(yàn)證厄洛替尼、吉非替尼兩種表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑對(duì)NSCLC敏感突變細(xì)胞在增殖及遷移上的抑制作用。方法:1.回顧性分析接受厄洛替尼、吉非替尼一線治療EGFR敏感突變晚期NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率,并統(tǒng)計(jì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)(Time to neurological progression,n TTP)和中位無(wú)進(jìn)展生存期(median systemic progression-free survival,m S-PFS)。2.PC-9細(xì)胞分為3組,分別給予厄洛替尼、吉非替尼及空白處理。應(yīng)用CCK-8以及Transwell侵襲實(shí)驗(yàn)對(duì)3組細(xì)胞進(jìn)行比較分析。結(jié)果:1.共入組279例患者(厄洛替尼組:108例,吉非替尼組:171例),在診斷晚期NSCLC時(shí),厄洛替尼組24例(22.2%)與吉非替尼組22例(12.9%)已發(fā)生腦轉(zhuǎn)移(P=0.047);39/46例患者在進(jìn)行全身治療前接受了針對(duì)腦轉(zhuǎn)移灶的治療。中位隨訪22月,厄洛替尼組、吉非替尼組分別有27例(25.0%)和60例(35.1%)發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展。厄洛替尼組和吉非替尼組n TTP分別為24.0月和16.0月(P=0.014)。厄洛替尼組6月,12月和18月CNS累積進(jìn)展發(fā)生率分別為0.9%,3.7%和12.0%,而吉非替尼組分別為5.8%,9.4%和17.0%(P=0.181)。厄洛替尼組與吉非替尼組中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展HR=0.695(95%CI,0.406-1.190)。2.厄洛替尼和吉非替尼均能顯著抑制PC-9細(xì)胞的增殖及遷移,但在抑制能力上并無(wú)差異。結(jié)論:我們的資料顯示,與吉非替尼相比,EGFR敏感突變NSCLC患者給予厄洛替尼一線治療可能更有效降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展。如果能被證實(shí),表明厄洛替尼可在藥物防治NSCLC中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。第二部分EGFR-TKIs一線治療EGFR敏感突變NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后分析研究背景:肺癌是全球癌癥相關(guān)死亡的首要原因,非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)占所有肺癌的80%左右,在NSCLC疾病進(jìn)程中腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率高達(dá)25%~54%,且多表現(xiàn)為多發(fā)轉(zhuǎn)移。靶向于表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)的ATP競(jìng)爭(zhēng)性酪氨酸蛋白激酶抑制劑(Tyrosine Kinase Inhibitors,TKIs)厄洛替尼、吉非替尼獲得NCCN、ESMO等推薦,現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于臨床一線治療EGFR敏感突變晚期NSCLC。關(guān)于影響EGFR-TKIs療效預(yù)后因素的研究,是目前肺癌的一個(gè)熱點(diǎn)領(lǐng)域,既往有報(bào)道EGFR-TKIs治療NSCLC療效可能與EGFR突變豐度、突變類(lèi)型等相關(guān)。為進(jìn)一步明確影響EGFR-TKIs療效的預(yù)后因素,并比較19和21外顯子敏感突變NSCLC患者接受EGFR-TKIs治療時(shí)腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展差異。我們對(duì)接受EGFR-TKIs一線治療并獲得中國(guó)癌癥基金會(huì)贈(zèng)藥的114例晚期EGFR敏感突變NSCLC患者進(jìn)行回顧性分析。研究目的:探討影響EGFR-TKIs一線治療EGFR(Epidermal growth factor receptor)敏感突變晚期非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后因素。研究方法:采集2010.1 2013.12第三軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院接受EGFR-TKIs一線治療,EGFR敏感突變并獲得中國(guó)癌癥基金贈(zèng)藥的晚期NSCLC患者114例,17例(17/114)治療前即存在腦轉(zhuǎn)移。應(yīng)用COX回歸分析接受厄洛替尼/吉非替尼治療后,患者腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展發(fā)生率和1年,2年,3年生存率的預(yù)后影響因素,并進(jìn)一步應(yīng)用Kaplan-Meier法比較19和21外顯子突變患者腦轉(zhuǎn)移中位進(jìn)展時(shí)間(median time to progression,m TTP)的差異。結(jié)果:114例患者,12.3%(14/114)在治療期間出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移,21.1%(24/114)在隨訪截止點(diǎn)前發(fā)生腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展。單因素分析顯示無(wú)和有骨轉(zhuǎn)移患者接受EGFR-TKIs治療6月,12月,18月腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展發(fā)生率分別為:3.40%,4.55%,10.90%和3.00%,11.70%,23.60%(P=0.046)。1年,2年,3年生存率在年齡60歲和≥60歲患者分別為:90.15%,78.50%,63.3%和92.05%,57.90%,28.4%(P=0.038);曾接受和未行手術(shù)者分別為:92.90%,86.45%,48.90%和90.85%,61.65%,27.30%(P=0.034)。多因素分析顯示年齡≥60歲是EGFR-TKIs治療中的獨(dú)立死亡風(fēng)險(xiǎn)因素(P=0.024)。19和21外顯子突變患者m TTP分別為18.3月和13.0月(P=0.129)。結(jié)論:合并骨轉(zhuǎn)移EGFR敏感突變NSCLC患者接受TKIs治療更易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展,年齡60歲患者具有更低的死亡風(fēng)險(xiǎn),其中19外顯子突變患者在控制腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展上有更能從TKIs治療中獲益的趨勢(shì)。
【關(guān)鍵詞】：非小細(xì)胞肺癌 腦轉(zhuǎn)移 EGFR-TKIs EGFR敏感突變
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R734.2
【目錄】：

• 縮略語(yǔ)表4-5
• 英文摘要5-10
• 中文摘要10-13
• 第一章 前言13-15
• 第二章 比較研究厄洛替尼、吉非替尼兩種EGFR-TKIS一線治療EFGR敏感突變晚期NSCLC患者的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生15-29
• 2.1 材料與方法15-17
• 2.2 結(jié)果17-26
• 2.3 討論26-29
• 第三章 EGFR-TKIS一線治療EGFR敏感突變NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后分析29-35
• 3.1 材料與方法29-30
• 3.2 結(jié)果30-33
• 3.3 討論33-35
• 全文總結(jié)35-36
• 參考文獻(xiàn)36-41
• 文獻(xiàn)綜述 非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的相關(guān)臨床生物學(xué)因素研究進(jìn)展41-53
• 參考文獻(xiàn)47-53
• 研究生期間發(fā)表論文情況53-54
• 致謝54

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