本文關鍵詞：EGFR-TKIs與NSCLC腦轉移發(fā)生及其相關生物學因素分析

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【摘要】：第一部分比較研究厄洛替尼、吉非替尼兩種EGFR-TKIs一線治療EFGR敏感突變晚期NSCLC患者的腦轉移發(fā)生研究背景:吉非替尼(Gefitinib)和厄洛替尼(Erlotinib)靶向于EGFR,是一類口服的ATP競爭性酪氨酸蛋白激酶抑制劑(Tyrosine Kinase Inhibitors,TKIs)。前瞻性試驗表明,給予吉非替尼或厄洛替尼一線治療EGFR敏感突變晚期/復發(fā)NSCLC患者,客觀反應率(ORR)和無進展生存期(PFS)分別為71-83%和9-13月,有效率比化療約高2倍,目前已有多個臨床研究證實吉非替尼和厄羅替尼可有效治療伴有腦轉移的NSCLC患者。對于EGFR敏感突變的NSCLC腦轉移患者,給予吉非替尼一線治療其顱內反應率為87.8%,應用厄羅替尼進行二線治療其顱內反應率可達75.0%。然而目前關于EGFR-TKIs預防和治療NSCLC所致CNS轉移的依據尚不充分。結合既往有研究表明,厄洛替尼的IC50低于吉非替尼的。在推薦劑量下,血漿特羅凱濃度能抑制EGFR野生型/突變性NSCLC細胞生長,而吉非替尼無法抑制野生型EGFR和所有突變型EGFR,提示厄洛替尼比吉非替尼具有更強的抗腫瘤作用。然而,兩種EGFR-TKIs厄洛替尼和吉非替尼對CNS進展風險的影響目前尚不清楚。研究目的:1.回顧性研究探討厄洛替尼、吉非替尼兩種表皮生長因子受體抑制劑一線治療EGFR敏感突變晚期NSCLC患者對中樞神經系統進展的影響;2.驗證厄洛替尼、吉非替尼兩種表皮生長因子受體抑制劑對NSCLC敏感突變細胞在增殖及遷移上的抑制作用。方法:1.回顧性分析接受厄洛替尼、吉非替尼一線治療EGFR敏感突變晚期NSCLC患者腦轉移發(fā)生率,并統計中樞神經系統進展風險(Time to neurological progression,n TTP)和中位無進展生存期(median systemic progression-free survival,m S-PFS)。2.PC-9細胞分為3組,分別給予厄洛替尼、吉非替尼及空白處理。應用CCK-8以及Transwell侵襲實驗對3組細胞進行比較分析。結果:1.共入組279例患者(厄洛替尼組:108例,吉非替尼組:171例),在診斷晚期NSCLC時,厄洛替尼組24例(22.2%)與吉非替尼組22例(12.9%)已發(fā)生腦轉移(P=0.047);39/46例患者在進行全身治療前接受了針對腦轉移灶的治療。中位隨訪22月,厄洛替尼組、吉非替尼組分別有27例(25.0%)和60例(35.1%)發(fā)生中樞神經系統進展。厄洛替尼組和吉非替尼組n TTP分別為24.0月和16.0月(P=0.014)。厄洛替尼組6月,12月和18月CNS累積進展發(fā)生率分別為0.9%,3.7%和12.0%,而吉非替尼組分別為5.8%,9.4%和17.0%(P=0.181)。厄洛替尼組與吉非替尼組中樞神經系統進展HR=0.695(95%CI,0.406-1.190)。2.厄洛替尼和吉非替尼均能顯著抑制PC-9細胞的增殖及遷移,但在抑制能力上并無差異。結論:我們的資料顯示,與吉非替尼相比,EGFR敏感突變NSCLC患者給予厄洛替尼一線治療可能更有效降低中樞神經系統進展。如果能被證實,表明厄洛替尼可在藥物防治NSCLC中樞神經系統進展中發(fā)揮重要作用。第二部分EGFR-TKIs一線治療EGFR敏感突變NSCLC腦轉移患者預后分析研究背景:肺癌是全球癌癥相關死亡的首要原因,非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)占所有肺癌的80%左右,在NSCLC疾病進程中腦轉移發(fā)生率高達25%~54%,且多表現為多發(fā)轉移。靶向于表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)的ATP競爭性酪氨酸蛋白激酶抑制劑(Tyrosine Kinase Inhibitors,TKIs)厄洛替尼、吉非替尼獲得NCCN、ESMO等推薦,現已廣泛應用于臨床一線治療EGFR敏感突變晚期NSCLC。關于影響EGFR-TKIs療效預后因素的研究,是目前肺癌的一個熱點領域,既往有報道EGFR-TKIs治療NSCLC療效可能與EGFR突變豐度、突變類型等相關。為進一步明確影響EGFR-TKIs療效的預后因素,并比較19和21外顯子敏感突變NSCLC患者接受EGFR-TKIs治療時腦轉移進展差異。我們對接受EGFR-TKIs一線治療并獲得中國癌癥基金會贈藥的114例晚期EGFR敏感突變NSCLC患者進行回顧性分析。研究目的:探討影響EGFR-TKIs一線治療EGFR(Epidermal growth factor receptor)敏感突變晚期非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)腦轉移患者的預后因素。研究方法:采集2010.1 2013.12第三軍醫(yī)大學第三附屬醫(yī)院接受EGFR-TKIs一線治療,EGFR敏感突變并獲得中國癌癥基金贈藥的晚期NSCLC患者114例,17例(17/114)治療前即存在腦轉移。應用COX回歸分析接受厄洛替尼/吉非替尼治療后,患者腦轉移進展發(fā)生率和1年,2年,3年生存率的預后影響因素,并進一步應用Kaplan-Meier法比較19和21外顯子突變患者腦轉移中位進展時間(median time to progression,m TTP)的差異。結果:114例患者,12.3%(14/114)在治療期間出現腦轉移,21.1%(24/114)在隨訪截止點前發(fā)生腦轉移進展。單因素分析顯示無和有骨轉移患者接受EGFR-TKIs治療6月,12月,18月腦轉移進展發(fā)生率分別為:3.40%,4.55%,10.90%和3.00%,11.70%,23.60%(P=0.046)。1年,2年,3年生存率在年齡60歲和≥60歲患者分別為:90.15%,78.50%,63.3%和92.05%,57.90%,28.4%(P=0.038);曾接受和未行手術者分別為:92.90%,86.45%,48.90%和90.85%,61.65%,27.30%(P=0.034)。多因素分析顯示年齡≥60歲是EGFR-TKIs治療中的獨立死亡風險因素(P=0.024)。19和21外顯子突變患者m TTP分別為18.3月和13.0月(P=0.129)。結論:合并骨轉移EGFR敏感突變NSCLC患者接受TKIs治療更易發(fā)生腦轉移進展,年齡60歲患者具有更低的死亡風險,其中19外顯子突變患者在控制腦轉移進展上有更能從TKIs治療中獲益的趨勢。
【關鍵詞】：非小細胞肺癌 腦轉移 EGFR-TKIs EGFR敏感突變
【學位授予單位】：第三軍醫(yī)大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R734.2
【目錄】：

• 縮略語表4-5
• 英文摘要5-10
• 中文摘要10-13
• 第一章 前言13-15
• 第二章 比較研究厄洛替尼、吉非替尼兩種EGFR-TKIS一線治療EFGR敏感突變晚期NSCLC患者的腦轉移發(fā)生15-29
• 2.1 材料與方法15-17
• 2.2 結果17-26
• 2.3 討論26-29
• 第三章 EGFR-TKIS一線治療EGFR敏感突變NSCLC腦轉移患者預后分析29-35
• 3.1 材料與方法29-30
• 3.2 結果30-33
• 3.3 討論33-35
• 全文總結35-36
• 參考文獻36-41
• 文獻綜述 非小細胞肺癌腦轉移的相關臨床生物學因素研究進展41-53
• 參考文獻47-53
• 研究生期間發(fā)表論文情況53-54
• 致謝54

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