本文關鍵詞：磁共振成像與膠質(zhì)母細胞瘤特征分子相關性研究

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【摘要】：膠質(zhì)母細胞瘤(glioblastoma,GBM)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的、具有明顯異質(zhì)性和侵襲性的惡性腫瘤,治療效果不佳,復發(fā)率極高,且GBM患者的預后不盡相同。一些與膠質(zhì)母細胞瘤相關的分子標記物如:腫瘤抑制蛋白53(tumor suppressor protein,P53)、異檸檬酸脫氫酶(isocitrate dehydrogenase,IDH)、磷酸酶及張力蛋白同源基因(protein phosphatase and tension homologous genes,PTEN)、表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)、神經(jīng)絲輕鏈多肽(neurofilament light polypeptide,NEFL)的表達也具有異質(zhì)性,并且其表達對治療方案的選擇及預后有指導價值,而分子標記物檢測費用昂貴,操作復雜,在臨床工作中應用有一定難度。磁共振成像(magnetic resonance imging,MRI)具有無創(chuàng)、使用方便、對腦腫瘤可做出整體評估的優(yōu)勢,MRI包括常規(guī)成像及功能代謝成像,功能代謝成像包括擴散加權成像(diffusion weighted imaging,DWI)、波譜分析(MR spectroscopy,MRS)、灌注成像(perfusion weighted imaging,PWI)和磁敏感加權成像(susceptibility weighted imaging,SWI)等新技術,具有顯示腫瘤病理生理特征和代謝特征的能力。MRS反映腫瘤的生化代謝改變,可定量分析代謝產(chǎn)物的變化,PWI顯示腫瘤的微血管增生程度及血流動力學變化,SWI揭示腫瘤血管的微小出血和血管增生程度,DWI主要用于評價腫瘤細胞的增殖程度,與腫瘤細胞密度有關。MR成像與GBM的一些特征分子標記物的表達存在著顯著相關性,在一定程度上可評估和預測GBM的分子特征,為臨床治療方案的選擇和預后評價提供新的影像學評價標準。本研究利用MR成像對人腦膠質(zhì)母細胞瘤進行量化分析及測量,并與分子標記物的病理學免疫組化結(jié)果相對照,分析其相關性、閾值、敏感度及特異度,明確膠質(zhì)母細胞瘤特征分子的表達與磁共振成像的關聯(lián)性,為實施GBM個體化精準治療提供影像參考依據(jù)。目的采用磁共振成像(常規(guī)成像及功能代謝成像)檢測GBM的形態(tài)學及病理生理學數(shù)據(jù),分析膠質(zhì)母細胞瘤5個特征分子(P53、EGFR、IDH-1、PTEN及NEFL)的組織學表達,探討GBM磁共振成像與其特征分子表達的相關性,為臨床個性化治療方案的選擇、治療效果及預后評估提供更多的信息。材料與方法1.研究對象回顧性分析2009年5月至2015年3月本院經(jīng)手術病理證實的60例GBM的臨床資料及影像學表現(xiàn)。男36例,女24例,年齡34~79歲,平均54.2±12.4歲,納入標準為:1)患者年齡在18周歲以上;2)均位于幕上;2)腫瘤無擴散;3)新診斷的GBM手術前未經(jīng)化療;4)術前進行常規(guī)磁共振及功能磁共振掃描,并獲得有效的原始數(shù)據(jù);5)病人知情并同意進入此項研究,簽署同意書。正常對照組:10例,皆取自切除癲癇病人標本的周圍正常腦組織。2.掃描設備及數(shù)據(jù)測量SIEMENS lagnetom Verio 3.0T MR成像儀器和GE SIGNA HDX1.5T超導型MR掃描儀,完成常規(guī)磁共振掃描(T1WI、T2WI、FLAIR和增強掃描)、PWI灌注掃描、MRS掃描、SWI掃描及DWI掃描。分別測定計算腫瘤區(qū)最長徑(TLD)、水腫區(qū)最長徑(ELD)、強化與T2范圍比例(CTE/T2)、最大血容灌注值(CBVmax)、膽堿復合物/肌酐(choline/creatinine,Cho/Cr)、膽堿復合物/N-乙酰天冬氨酸(choline/nacetylapartate,Cho/NAA)、N-乙酰天冬氨酸/肌酐(n-acetylapartate/creatinine,NAA/Cr)、表觀彌散系數(shù)(Apparent diffusion coefficient,ADC)值及對側(cè)正常腦白質(zhì)病變區(qū)CBV值和ADC值,并依據(jù)ITSS分級標準對SWI圖像中腫瘤區(qū)微出血情況進行分級。3.病理組織學分析及指標測定60例GBM患者及10例對照組石蠟標本制備,切片中包含腫瘤組織不少于25%,每個切片層厚均為5um。分別進行P53、IDH、EGFR、PTEN和NEFL免疫組織化學染色,兩名資深病理科醫(yī)師采用雙盲法閱片。光鏡下隨機觀察8個高倍視野,記錄視野中陽性細胞百分率,根據(jù)陽性細胞率按下述標準進行分級及評分:(1)陰性(-),隨機視野中無陽性細胞,記為0分;(2)弱陽性(+),陽性細胞數(shù)少于25%,記為1分;(3)中等陽性(++),陽性細胞數(shù)25%-50%,記為2分;(4)強陽性(+++),陽性細胞數(shù)大于50%,記為3分。瘤細胞染色程度分為:0級,無染色;1級,外觀輕度變黃;2級,呈棕黃色;3級,呈棕色。染色指數(shù)計算為染色程度×瘤細胞陽性比率。免疫染色的程度結(jié)合陽性染色瘤細胞數(shù)目和染色程度綜合判斷,高表達組定義為染色指數(shù)4,低表達組定義為染色指數(shù)≤4。4.數(shù)據(jù)分析采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件,采用pearson相關分析法比較各分子的陽性表達率和各影像學指標數(shù)值間的相關性,由于影像學數(shù)據(jù)為非正態(tài)分布,低表達組和高表達組之間用非參數(shù)t檢驗比較其組間差異。以P0.05為差異有統(tǒng)計學意義。繪制受試者工作特征(ROC)曲線,尋找最佳診斷界值,評價敏感性和特異性。結(jié)果1.膠質(zhì)母細胞瘤的特征分子組織病理學表現(xiàn)突變型p53陽性定位于腫瘤細胞核,呈棕黃或棕黑色;EGFR、IDH1、PTEN、NEFL陽性定位于腫瘤細胞質(zhì),以胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)棕黃色為準。60例膠質(zhì)母細胞瘤中,PTEN的陽性表達率最高,為80%,強陽性率也最高,為51%,中等陽性率22%,弱陽性率7%。EGFR的陽性表達率其次,為77%,弱陽性率13%,中等陽性率42%,強陽性率22%。NEFL的陽性表達率為63%,弱陽性率35%,中等陽性率13%,強陽性15%。P53的陽性表達率為52%,弱陽性率為32%,中等陽性為15%,強陽性為5%。5個分子指標中,IDH-1陽性表達率最低,為33%,弱陽性率為22%,中等陽性為10%,強陽性為1%,60名患者中只有1例為強陽性表達。(表1)2.常規(guī)MRI與特征分子表達的相關性本研究在常規(guī)MRI中擬定三個指標,分別為:腫瘤區(qū)最長徑(TLD)、水腫區(qū)最長徑(ELD)、強化與T2范圍比例(CTE/T2)。TLD與EGFR表達成顯著正相關(r=0.796),與PTEN的表達呈正相關(r=0.533),與IDH-1表達呈負相關(r=-0.672),余無顯著相關性。另外,CTE/T2除了與EGFR呈正相關(r=0.622)、IDH-1呈負相關(r=-0.493)外,與PTEN的表達亦呈正相關(r=0.638)。本研究中,ELD與5個特征分子的表達均無顯著相關性。3.功能代謝MRI與特征分子表達的相關性3.1 DSC與特征分子表達的相關性DSC中最常用指標為CBV,本研究中取腫瘤實性區(qū)域最大CBV平均值與對側(cè)正常腦白質(zhì)區(qū)的最大CBV平均值的比值,即r CBVmax作為影像評價指標。5個特征分子中,r CBVmax與EGFR、PTEN呈正相關(r=0.624、r=0.563),與IDH-1呈顯著負相關(r=-0.505),余無顯著相關性。3.2 DWI與特征分子表達的相關性本研究中為了排除個體差異,選取r ADC(腫瘤實性區(qū)域的ADC均值與對側(cè)正常腦白質(zhì)ADC均值的比值)作為影像學指標,分析發(fā)現(xiàn)r ADC與5個特征分子均無明顯相關性。3.3 SWI與特征分子表達的相關性通過ITSS分析,將腫瘤區(qū)的微小出血灶進行強度分級,結(jié)果顯示ITSS分級與5個特征分子也無顯著相關性。3.4 MRS與特征分子表達的相關性選取Cho/Cr、NAA/Cr及Cho/NAA作為MRS的影像學評價指標。結(jié)果顯示,MRS只與NEFL分子的表達存在相關性,與其它4個分子均無顯著相關。Cho/Cr只與NEFL呈負相關(r=-0.403);Cho/NAA與NEFL呈負相關(r=-0.656),而NAA/Cr與5個特征分子均無顯著相關性。4.MRI評價GBM特征分子的敏感性和特異性4.1 r CBVmax評價GBM特征分子的敏感性和特異性r CBVmax分別取臨界值5.08、10.39和4.08時,其鑒別EGFR、IDH-1和PTEN陽陰性表達的敏感度為100%、15.4%和100%,特異度為23.1%、89.4%和10.7%,曲線下面積為0.405,0.336,0.228。4.2 CTE/T2評價GBM特征分子的敏感性和特異性CTE/T2分別取臨界值0.77、0.615和0.885時,其鑒別EGFR、IDH-1和PTEN陽陰性表達的敏感度為87.5%、95%和50%,,特異度為56%、65%和73%,曲線下面積為0.726,0.849和0.413。4.3 TLD評價GBM特征分子的敏感性和特異性TLD分別取臨界值53.25mm、85.45mm和57.05mm時,其鑒別EGFR、PTEN和IDH-1表達的敏感度為87.5%、95.0%和97.5%,特異度為21.0%、99%和60.0%,曲線下面積為0.535,0.647和0.879。4.4 Cho/NAA評價GBM特征分子的敏感性和特異性Cho/NAA截止值為2.09時,曲線下面積為0.411,其預測NEFL表達的敏感性為90.5%,特異性為28.2%。4.5 Cho/Cr評價GBM特征分子的敏感性和特異性Cho/Cr截止值為2.99時,曲線下面積為0.484,其預測NEFL表達的敏感性為61.9%,特異性為41.0%,準確性為75.6%。結(jié)論1.膠質(zhì)母細胞瘤PTEN的陽性表達率最高,強陽性率也顯示最高,EGFR和NEFL次之,5個分子指標中,IDH-1陽性表達率及強陽率最低。2.常規(guī)MRI與GBM的特征分子表達有一定的相關性,CTE/T2、TLD與EGFR、PTEN和IDH-1均有顯著相關性。常規(guī)MRI在一定程度上能夠反映GBM特征分子的表達,對腫瘤的分子分級和預后判斷有一定幫助。3.功能代謝MRI揭示GBM腫瘤內(nèi)部的生理代謝和血流灌注的差異,r CBVmax與EGFR、PTEN呈正相關,與IDH-1呈顯著負相關,Cho/Cr、Cho/NAA僅與NEFL表達呈顯著負相關,ADC和ITSS與特征分子均無顯著相關性。DSC、MRS與GBM特征分子表達的相關性較大,可通過功能MRI的相關參數(shù)初步推測出特征分子的表達情況,對臨床靶向治療有較好的臨床參考價值。GBM磁共振表現(xiàn)與其特征分子表達有較強的相關性,有望為臨床治療方案的選擇及預后評估提供更多的信息,以腫瘤分子特征分析為基礎的個體化治療方案的選擇將是實現(xiàn)GBM精準治療的主要方法。
【關鍵詞】：大腦 腫瘤 膠質(zhì)母細胞瘤 磁共振成像 功能成像 分子特征 免疫組織化學
【學位授予單位】：第三軍醫(yī)大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R739.41;R445.2
【目錄】：

• 縮略語表4-6
• 英文摘要6-12
• 中文摘要12-17
• 第一章 引言17-19
• 第二章 GBM特征分子的表達及其意義19-26
• 2.1 材料與方法19-20
• 2.2 結(jié)果20-23
• 2.3 討論23-26
• 第三章 常規(guī)MRI與GBM特征分子的相關性研究26-35
• 3.1 材料與方法26-28
• 3.2 結(jié)果28-32
• 3.3 討論32-35
• 第四章 磁共振功能代謝成像與GBM特征分子相關性研究35-43
• 4.1 材料與方法35-37
• 4.2 結(jié)果37-40
• 4.3 討論40-43
• 全文結(jié)論43-45
• 參考文獻45-54
• 文獻綜述 MR成像與膠質(zhì)母細胞瘤特征分子相關性研究進展54-67
• 參考文獻60-67
• 攻讀碩士期間發(fā)表的文章67-68
• 致謝68

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