本文關(guān)鍵詞：Hsp90抑制劑體內(nèi)抗乳腺癌作用及其機(jī)制研究

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【摘要】：乳腺癌是女性最常見的癌癥之一。目前,在乳腺癌的治療方案中,藥物療法(化療)仍是最主要的治療手段。而由于常規(guī)化療方法的局限性,往往無法達(dá)不到理想的治療目的。通過抑制腫瘤血管新生來治療腫瘤的方案,由于具有可特異性作用于腫瘤組織,對正常組織損傷較小的特點(diǎn),已成為當(dāng)今抗腫瘤藥物研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一。目的:研究四氫吲哚酮類Hsp90抑制劑在體內(nèi)對乳腺癌的抑制作用,并探討其在體內(nèi)發(fā)揮作用的機(jī)制,初步評價其治療效果。方法:1、通過Western Blot的方法檢測缺氧時在AT533體外對MDA-MB-231和MCF-7細(xì)胞株作用;2、通過構(gòu)建BABL/c裸鼠的MDA-MB-231細(xì)胞的乳腺癌移植瘤模型,分別研究AT533和BJ-B11對乳腺癌的抑制作用;3、通過HE染色對AT533和BJ-B11治療后的裸鼠腫瘤進(jìn)行組織學(xué)觀察,研究Hsp90抑制劑對乳腺癌組織學(xué)的改變;4、通過免疫組化和Western Blot的方法檢測AT533和BJ-B11治療后的裸鼠腫瘤組織中HIF-1α/VEGF信號通路的改變;5、通過免疫組化方法檢測AT533對腫瘤細(xì)胞凋亡的作用。結(jié)果:1、AT533在體外可使MDA-MB-231的Hsp90發(fā)生斷裂,使MCF-7的Hsp90發(fā)生下調(diào)。MDA-MB-231和MCF-7的HIF-1α/VEGF信號通路都受到抑制,細(xì)胞內(nèi)蛋白泛素化降解增加。2、AT533和BJ-B11在體內(nèi)對乳腺癌都有抑制作用。3、AT533和BJ-B11能明顯抑制乳腺癌的血管新生,造成組織缺血。4、AT533和BJ-B11在體內(nèi)也能使HIF-1α/VEGF信號通路受到抑制。5、AT533可以在體內(nèi)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡。結(jié)論:AT533可以在體外抑制MDA-MB-231和MCF-7細(xì)胞因缺氧引起的HIF-1α/VEGF信號通路的激活,同時促進(jìn)細(xì)胞蛋白內(nèi)泛素化降解。它在體內(nèi)具有良好的抗乳腺癌活性,其作用機(jī)制可能是通過抑制Hsp90活性使HIF-1α/VEGF信號通路受到抑制,從而抑制腫瘤內(nèi)的血管新生,同時誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡。BJ-B11作為AT533的前藥,在體內(nèi)具有和AT533類似的作用。
【關(guān)鍵詞】：Hsp90抑制劑 AT533 血管新生 乳腺癌
【學(xué)位授予單位】：廣東藥學(xué)院
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R737.9
【目錄】：

• 中文摘要3-5
• 英文摘要5-9
• 第一章 引言9-15
• 1.1 血管新生可促進(jìn)腫瘤生長9-11
• 1.2 缺氧在腫瘤生長中有重要意義11-12
• 1.3 Hsp90 在腫瘤血管新生過程中起著重要的作用12
• 1.4 Hsp90 抑制劑可以抑制腫瘤組織血管新生12-13
• 1.5 前期研究工作13-15
• 第二章 AT533 對乳腺癌的抑制作用15-43
• 2.1 實(shí)驗(yàn)設(shè)備和試劑15-22
• 2.1.1 實(shí)驗(yàn)儀器和材料15-18
• 2.1.2 常用試劑配制18-22
• 2.2 實(shí)驗(yàn)方法和步驟22-28
• 2.2.1 細(xì)胞培養(yǎng)22
• 2.2.2 缺氧和AT533 對MDA-MB-231 和MCF-7 細(xì)胞株體外作用研究22-23
• 2.2.3 蛋白濃度的測定及上樣樣品的制備23-24
• 2.2.4 Western Blot檢測24-25
• 2.2.5 AT533 對裸鼠移植瘤抑制實(shí)驗(yàn)25-27
• 2.2.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析27-28
• 2.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果和分析28-43
• 2.3.1 AT533 在體內(nèi)對乳腺癌的抑制作用28-40
• 2.3.2 缺氧時AT533 在外對乳腺癌細(xì)胞體外作用研究40-43
• 第三章 BJ-B11 對乳腺癌的抑制作用43-61
• 3.1 實(shí)驗(yàn)設(shè)備和試劑43-50
• 3.1.1 實(shí)驗(yàn)儀器和材料43-46
• 3.1.2 常用試劑配制46-50
• 3.2 實(shí)驗(yàn)方法和步驟50-55
• 3.2.1 細(xì)胞培養(yǎng)50
• 3.2.2 蛋白濃度的測定及上樣樣品的制備50-51
• 3.2.3 Western Blot檢測51-52
• 3.2.4 BJ-B11 對裸鼠移植瘤抑制實(shí)驗(yàn)52-54
• 3.2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析54-55
• 3.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果和分析55-61
• 3.3.1 BJ-B11 對乳腺癌移植瘤生長的抑制作用55-57
• 3.3.2 BJ-B11 對BABL/c裸小鼠體重的影響57-58
• 3.3.3 BJ-B11 對乳腺癌移植瘤的組織學(xué)改變58-59
• 3.3.4 BJ-B11 對乳腺癌移植瘤的HIF-1α/VEGF信號通路相關(guān)蛋白表達(dá)的作用59-61
• 第四章 討論61-64
• 第五章 結(jié)論64-65
• 參考文獻(xiàn)65-72
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表的論文72-73
• 附錄73-75
• 致謝75

【參考文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前1條

1 曹惠慧;張冬梅;劉俊珊;侯春英;栗原博;葉文才;;沙蟾毒精抑制肝癌HepG2細(xì)胞黏附、遷移和侵襲的作用[J];中國藥理學(xué)通報;2011年01期

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本文編號：592681