發(fā)布時(shí)間：2017-07-03 14:09

  本文關(guān)鍵詞：PLK1過表達(dá)在結(jié)直腸癌發(fā)生中的作用研究

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【摘要】：絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶PLKl(Polo-like kinase 1)在哺乳動(dòng)物細(xì)胞有絲分裂過程中發(fā)揮重要作用。大量研究顯示PLK1在多種惡性腫瘤組織中表達(dá)升高,并且其異常表達(dá)可以加劇腫瘤細(xì)胞的惡性表型。同時(shí),大量臨床前實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示,PLK1在包括結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC)在內(nèi)的大多數(shù)惡性腫瘤中都是一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)。有研究提示PLK1在腸道腺瘤組織中表達(dá)升高,但目前為止PLK1在CRC發(fā)生中的作用尚不明確。本研究旨在探索PLK1的異常表達(dá)在CRC發(fā)生中的作用并初步探討相關(guān)的分子機(jī)制。結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展過程中伴隨有大量分子表達(dá)的異常改變,其中APC基因突變是結(jié)直腸癌發(fā)生過程中的早期事件,并且在結(jié)直腸上皮癌變過程中發(fā)揮重要作用。我們對(duì)攜帶APC基因的種系突變的ApcMin/+小鼠進(jìn)行檢測,發(fā)現(xiàn)PLK1在其腸道腺瘤組織中表達(dá)升高。我們進(jìn)一步將一ApcMin/+小鼠與Plkl+/-小鼠雜交,發(fā)現(xiàn)下調(diào)PLK1的表達(dá)可以顯著抑制ApcMin/+小鼠腸道腺瘤的發(fā)生。免疫組織化學(xué)分析結(jié)果進(jìn)一步顯示,對(duì)照相比,ApcMin/+；PLKl+/-小鼠腸道腺瘤組織中增殖相關(guān)分子Ki67.p-ERK及c-Myc蛋白的表達(dá)量明顯降低,提示PLK1過表達(dá)可能通過增強(qiáng)腸道上皮細(xì)胞的增殖能力促進(jìn)APC突變相關(guān)結(jié)直腸癌的發(fā)生。APC突變與PLK1異常表達(dá)的關(guān)系尚無文獻(xiàn)報(bào)道。我們通過在正常結(jié)腸上皮細(xì)胞NCM460中使用siRNA瞬時(shí)敲降A(chǔ)PC,或用sgRNA穩(wěn)定敲除APC,并且在APC突變的結(jié)腸癌細(xì)胞DLD-1中過表達(dá)野生型APC,證實(shí)APC突變能夠上調(diào)PLK1的mRNA及蛋白表達(dá)。通過生物信息學(xué)分析,我們獲得了SP1等調(diào)控PLK1轉(zhuǎn)錄的候選轉(zhuǎn)錄因子。通過結(jié)直腸癌細(xì)胞DLD1及SW480中使用siRNA瞬時(shí)敲降SP1表達(dá),或用SP1特異性的小分子抑制劑處理細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)在APC突變的細(xì)胞中SP1可以上調(diào)PLK1的tnRNA及蛋白表達(dá)。而且,在正常結(jié)腸細(xì)胞中APC突變或敲降A(chǔ)PC能夠上調(diào)SPl的蛋白表達(dá),提示APC突變可能通過SP1上調(diào)PLK1的表達(dá)。綜上所述,本研究發(fā)現(xiàn)PLK1在APC突變相關(guān)結(jié)直腸癌發(fā)生中發(fā)揮重要作用,而且提示SP1在APC突變細(xì)胞中參與PLK1的表達(dá)調(diào)控。本研究不僅揭示了一個(gè)APC突變失活導(dǎo)致結(jié)直腸癌發(fā)生的新的分子機(jī)制,而且為深入研究結(jié)直腸癌中PLK1異常表達(dá)的分子機(jī)制提供了新的線索。
【關(guān)鍵詞】：結(jié)直腸癌 APC PLK1 細(xì)胞增殖
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R735.34
【目錄】：

• 中英文縮略詞5-7
• 中文摘要7-9
• Abstract9-11
• 前言11-14
• 材料和方法14-35
• 一、實(shí)驗(yàn)材料14-24
• 二、實(shí)驗(yàn)方法24-35
• 結(jié)果35-46
• 1. PLK1在結(jié)直腸癌組織中過表達(dá)35
• 2. 抑制PLK1表達(dá)降低結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖和存活能力35-36
• 3. PLK1在Apc~(Min/+)小鼠腸道腺瘤組織中表達(dá)上調(diào)36-39
• 4. 下調(diào)PLK1表達(dá)抑制Apc~(Min/+)鼠腸道腺瘤的發(fā)生39-42
• 5. APC突變上調(diào)正常結(jié)腸上皮細(xì)胞中PLK1的表達(dá)42-43
• 6. APC突變細(xì)胞中SP1參與PLK1的轉(zhuǎn)錄調(diào)控43-45
• 7. APC突變細(xì)胞中SP1表達(dá)上調(diào)45-46
• 討論46-50
• 小結(jié)50-51
• 參考文獻(xiàn)51-58
• 文獻(xiàn)綜述58-70
• 參考文獻(xiàn)65-70
• 致謝70-71
• 個(gè)人簡歷71-73
• 課題資助73-74

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