本文關(guān)鍵詞：人TIPE3的亞細(xì)胞定位與非小細(xì)胞肺癌增殖和遷移的關(guān)系和機(jī)制，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：研究目的：在全球范圍內(nèi),肺癌是男性癌癥死亡的首要原因,是女性癌癥死亡的第二原因。近些年來,肺癌發(fā)病率和死亡率的增長十分迅速,其中非小細(xì)胞肺癌占肺癌總數(shù)的85%左右,它主要包括肺鱗癌,肺腺癌,大細(xì)胞肺癌。雖然疾病的診斷和治療都在不斷進(jìn)步。但是非小細(xì)胞肺癌的五年生存率仍然很低；而癌基因和抑癌基因的發(fā)現(xiàn)與研究對腫瘤的診斷和治療有著很大的幫助,因此尋找非小細(xì)胞肺癌中發(fā)揮重要作用的基因,并研究其作用機(jī)制就有著深遠(yuǎn)的意義。TIPE3是最新發(fā)現(xiàn)的TNFAIP8家族成員之一,美國賓夕法尼亞大學(xué)陳有海教授和我們實(shí)驗(yàn)室的合作在國際上首先發(fā)現(xiàn)TIPE3是一個(gè)促癌分子,可以作為磷酸肌醇的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長。TIPE3在人和小鼠中表達(dá)的器官近乎相同,且優(yōu)先表達(dá)于上皮來源且有分泌功能的細(xì)胞。在大多數(shù)腫瘤細(xì)胞系中,TIPE3都高表達(dá)。小鼠TIPE3的N-端結(jié)構(gòu)域(NT-domain)對于其維持細(xì)胞的生長和存活至關(guān)重要。在結(jié)構(gòu)上,TIPE3的晶體結(jié)構(gòu)顯示其由7個(gè)α螺旋(α0-α6)組成,α1-α 6螺旋構(gòu)成一個(gè)疏水性的孔洞,與磷酸肌醇的結(jié)合有關(guān),目前在通路方面的研究主要是TIPE3可以激活PI3K-AKT和MEK-ERK通路。TIPE3可以通過TH結(jié)構(gòu)域與脂質(zhì)結(jié)合,包括4,5-二磷酸肌醇和3,4,5-三磷酸肌醇等。我們實(shí)驗(yàn)室在前期研究中發(fā)現(xiàn),TIPE3在非小細(xì)胞肺癌患者中表達(dá)部位分細(xì)胞膜型表達(dá)和細(xì)胞漿型表達(dá)兩種,且TIPE3在細(xì)胞膜上的表達(dá)與肺癌高TNM分期有關(guān),細(xì)胞漿表達(dá)與TNM分期關(guān)系不明顯。提示TIPE3的膜型表達(dá)促進(jìn)肺癌的進(jìn)展。而目前在人類肺癌模型中TIPE3的功能和具體機(jī)制尚未報(bào)道,這也是本文的研究目的。為了明確TIPE3在非小細(xì)胞肺癌的作用,闡述其作用機(jī)制,本文擬從以下幾個(gè)方面進(jìn)行研究：一、在體內(nèi)和體外檢測TIPE3對于非小細(xì)胞肺癌生長和遷移的作用。二、明確TIPE3的亞細(xì)胞定位與其功能之間的關(guān)系。三、對非小細(xì)胞肺癌TIPE3分子機(jī)制進(jìn)行初步探索。研究方法：一.在體內(nèi)和體外檢測TIPE3對于非小細(xì)胞肺癌生長和遷移的作用。1. RT-PCR和Western blot檢測A549和H1975細(xì)胞系的內(nèi)源性TIPE3表達(dá)情況。2.H1975細(xì)胞系沉默TIPE3, CCK8的方法檢測細(xì)胞的增殖能力；Transwell小室的方法檢測細(xì)胞遷移能力。3.A549細(xì)胞轉(zhuǎn)染TIPE3重組慢病毒載體,并檢驗(yàn)其轉(zhuǎn)染效率。細(xì)胞過表達(dá)后用CCK8方法檢測細(xì)胞增殖,用Transwell小室的方法檢測細(xì)胞遷移。并且在已經(jīng)轉(zhuǎn)染TIPE3重組慢病毒載體的A549細(xì)胞中再進(jìn)行TIPE3的沉默,檢測其遷移能力的變化。4.A549和H1975細(xì)胞系轉(zhuǎn)染TIPE3重組質(zhì)粒,CCK8的方法檢測細(xì)胞增殖,Transwell小室的方法檢測細(xì)胞遷移能力的變化。5.體外培養(yǎng)的已轉(zhuǎn)染TIPE3重組慢病毒載體的A549細(xì)胞,將其接種于裸鼠皮下,檢測腫瘤的大小,并繪制生長曲線；處死裸鼠取瘤檢測瘤重,瘤體積。二.明確TIPE3的亞細(xì)胞定位與其功能之間的關(guān)系。1.免疫熒光的方法檢測H1975和A549細(xì)胞系內(nèi)源性TIPE3的表達(dá)。觀察不同狀態(tài)的細(xì)胞中TIPE3亞細(xì)胞定位有何不同。2.在A549細(xì)胞系中,免疫熒光的方法檢測過表達(dá)TIPE3重組慢病毒載體后TIPE3的亞細(xì)胞定位,并比較其與功能之間的關(guān)系。3.在A549細(xì)胞系中,免疫熒光的方法檢測過表達(dá)TIPE3重組質(zhì)粒后TIPE3的亞細(xì)胞定位,并比較其與功能之間的關(guān)系。4.裸鼠皮下成瘤的瘤體制備石蠟切片,進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色,觀察體內(nèi)TIPE3的亞細(xì)胞定位,并比較其與功能之間的關(guān)系。三.非小細(xì)胞肺癌TIPE3功能的分子機(jī)制1. Western blot檢測轉(zhuǎn)染TTPE3重組質(zhì)粒的A549細(xì)胞PI3K-AKT和MEK-ERK通路的變化。2. Western blot檢測轉(zhuǎn)染TIPE3重組慢病毒載體的A549細(xì)胞PI3K-AKT和MEK-ERK通路的變化。3.在已經(jīng)轉(zhuǎn)染TIPE3重組慢病毒載體中A549細(xì)胞中沉默TIPE3,檢測PI3K-AKT和MEK-ERK通路變化。4.在轉(zhuǎn)染TIPE3重組慢病毒載體的A549細(xì)胞中,檢測Racl的活性。結(jié)果：1.TIPE3在細(xì)胞漿和細(xì)胞膜上均可表達(dá),在活力較高的細(xì)胞中主要集中于細(xì)胞膜上我們首先用RT-PCR和Western blot的方法檢測A549和H1975細(xì)胞系內(nèi)源性TIPE3的表達(dá),發(fā)現(xiàn)在基因水平和蛋白水平上,TIPE3高表達(dá)于H1975細(xì)胞系,低表達(dá)于A549細(xì)胞系。用免疫熒光的方法驗(yàn)證其內(nèi)源性TIPE3的表達(dá),結(jié)果與RT-PCR和Western blotting的結(jié)果一致,H1975細(xì)胞系中TIPE3普遍表達(dá)較高,而A549細(xì)胞系中大部分細(xì)胞表達(dá)較低。值得注意的是,TIPE3在細(xì)胞漿和細(xì)胞膜上均可表達(dá),但在H1975細(xì)胞中,TIPE3高表達(dá)于細(xì)胞偽足較多較長的活力較高的細(xì)胞的細(xì)胞膜上；A549細(xì)胞中,TIPE3雖然普遍表達(dá)較低,但高表達(dá)TIPE3的細(xì)胞中主要為活力較高的多偽足細(xì)胞,且TIPE3的細(xì)胞膜表達(dá)明顯。2.細(xì)胞漿中高表達(dá)的TIPE3抑制肺癌細(xì)胞的生長和遷移為了探索TIPE3對非小細(xì)胞肺癌生長和遷移的影響,我們分別構(gòu)建了N-末端帶有flag標(biāo)簽的長型和短型TIPE3重組質(zhì)粒載體,并分別轉(zhuǎn)染A549和H1975細(xì)胞,用CCK8和transwell小室的方法分別檢測其對兩種細(xì)胞的生長和遷移能力的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)外源性的兩種TIPE3在A549和H1975細(xì)胞中均明顯抑制腫瘤細(xì)胞的生長和遷移。進(jìn)一步,我們用免疫熒光的方法檢測TIPE3的亞細(xì)胞定位,結(jié)果發(fā)現(xiàn)外源性TIPE3位于細(xì)胞漿,即使在生長旺盛的細(xì)胞中,也極少檢測到TIPE3在膜上的表達(dá)。提示TIPE3在細(xì)胞漿中的表達(dá)可能與抑制腫瘤的生長和遷移有關(guān)。3.細(xì)胞膜表達(dá)TIPE3具有促進(jìn)肺癌細(xì)胞生長和遷移的作用(1)內(nèi)源性TIPE3促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌的生長和遷移為了進(jìn)一步確定TIPE3對非小細(xì)胞肺癌生長和遷移的影響,我們使用特異性的TIPE3小干擾RNA,在H1975細(xì)胞系中沉默內(nèi)源性TIPE3,通過CCK8方法和transwell小室的方法分別檢測了其對細(xì)胞生長和遷移的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)TIPE3的沉默表達(dá)有效抑制了腫瘤細(xì)胞的生長和遷移。說明內(nèi)源性的TIPE3可以促進(jìn)肺癌細(xì)胞系的生長和遷移。(2)穩(wěn)定表達(dá)的外源性TIPE3進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長和遷移我們構(gòu)建了C-末端帶有3Flag標(biāo)簽的TIPE3全長重組慢病毒載體,并用包裝的慢病毒轉(zhuǎn)染A549細(xì)胞。CCK8和transwell小室的實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn),外源性TIPE3可明顯促進(jìn)A549細(xì)胞的生長和遷移能力。為了進(jìn)一步確定其作用,我們在高表達(dá)TIPE3的A549細(xì)胞系中,再進(jìn)行沉默TIPE3,結(jié)果顯示,A549細(xì)胞的遷移能力降低;以上結(jié)果說明穩(wěn)定表達(dá)的TIPE3促進(jìn)細(xì)胞的生長和遷移(3)穩(wěn)定表達(dá)的外源TIPE3主要定位于細(xì)胞膜免疫熒光結(jié)果發(fā)現(xiàn)過表達(dá)的TIPE3大部分以點(diǎn)狀聚集的形式定位于細(xì)胞膜上,說明TIPE3在細(xì)胞膜上的高表達(dá)與促進(jìn)腫瘤的生長和遷移有關(guān)。4.細(xì)胞膜上高表達(dá)的外源性TIPE3在移植瘤小鼠體內(nèi)可明顯促進(jìn)肺癌細(xì)胞的生長為了進(jìn)一步在體內(nèi)確定TIPE3的功能,我們將穩(wěn)定表達(dá)外源性TIPE3的A549細(xì)胞接種于裸鼠皮下,進(jìn)行皮下成瘤實(shí)驗(yàn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn),在穩(wěn)定表達(dá)TIPE3的A549細(xì)胞中,腫瘤的生長速度明顯快于對照組,同時(shí)腫瘤的體積和重量也更大。同時(shí),免疫組織細(xì)胞化學(xué)染色顯示,在瘤內(nèi)TIPE3仍然可高表達(dá)于細(xì)胞膜上。進(jìn)一步證明在體內(nèi)TIPE3在細(xì)胞膜上的高表達(dá)具有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長的作用。5.細(xì)胞膜上表達(dá)的TIPE3具有促進(jìn)PI3K-AKT和MEK-ERK通路的活化作用,而細(xì)胞漿表達(dá)的TIPE3具有抑制作用為了探討TIPE3在細(xì)胞漿和細(xì)胞膜表達(dá)部位的不同導(dǎo)致其功能不同的機(jī)制,我們用Western blot的方法,探討了其信號通路的差異。結(jié)果顯示膜表達(dá)的TIPE3可明顯促進(jìn)PI3K-AKT和MEK-ERK通路的活化,表現(xiàn)為TIPE3在膜上的過表達(dá)引起p-AKT和p-ERK的表達(dá)水平上調(diào)；沉默TIPE3后,p-AKT和p-ERK的表達(dá)水平降低。然而,在細(xì)胞漿表達(dá)的TIPE3則抑制AKT和ERK信號通路的活化,表現(xiàn)為p-AKT和p-ERK下調(diào)。說明T1PE3依賴AKT和ERK通路發(fā)揮作用,膜上表達(dá)的TIPE3具有促進(jìn)PI3K-AKT和MEK-ERK通路的活化作用,而細(xì)胞漿表達(dá)的TIPE3具有抑制作用。我們還發(fā)現(xiàn)在A549細(xì)胞中,膜表達(dá)的TIPE3可以促進(jìn)Racl的活性,從而可能通過活化的Racl促進(jìn)細(xì)胞的生長和遷移,是TIPE3發(fā)揮其促癌作用的另一機(jī)制。結(jié)論1. TIPE3的功能與其亞細(xì)胞定位有關(guān)：細(xì)胞膜定位的TIPE3可以促進(jìn)細(xì)胞的生長和遷移的能力,細(xì)胞漿定位的TIPE3抑制細(xì)胞生長和遷移。2.細(xì)胞膜上表達(dá)的TIPE3具有促進(jìn)PI3K-AKT和MEK-ERK通路的活化作用,而細(xì)胞漿表達(dá)的TIPE3具有抑制作用創(chuàng)新性和意義1.首先發(fā)現(xiàn)人TIPE3的功能與其亞細(xì)胞定位有關(guān),這為進(jìn)一步研究TIPE3在腫瘤中的作用和以TIPE3為靶點(diǎn)進(jìn)行腫瘤的干預(yù)治療提供了依據(jù)。2.發(fā)現(xiàn)在膜上表達(dá)的TIPE3可通過促進(jìn)PI3K-AKT和MEK-ERK通路的活化促進(jìn)肺癌細(xì)胞的生長和遷移,在胞漿表達(dá)的TIPE3則可通過抑制上述通路抑制腫瘤細(xì)胞的生長和遷移,為TIPE3作用機(jī)制的研究提供了證據(jù)。局限性1.對胞漿內(nèi)TIPE3抑制細(xì)胞生長和遷移的確切機(jī)制尚未闡述明確。2.本研究主要通過免疫熒光說明定位和功能的關(guān)系,尚有一定局限性,需要更多的實(shí)驗(yàn)確定這個(gè)結(jié)論。
【關(guān)鍵詞】：TIPE3 非小細(xì)胞肺癌 生長遷移 細(xì)胞膜定位
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R734.2
【目錄】：

• 中文摘要8-13
• 英文摘要13-18
• 符號說明18-20
• 前言20-24
• 非小細(xì)胞肺癌20
• TIPE家族成員研究現(xiàn)狀20-21
• TIPE3的結(jié)構(gòu)功能與機(jī)制21-22
• 亞細(xì)胞定位與功能的關(guān)系22-23
• 研究目的23-24
• 材料24-28
• 細(xì)胞和動(dòng)物24
• 試劑24-27
• 儀器設(shè)備27-28
• 方法28-40
• 細(xì)胞系的培養(yǎng)相關(guān)28-29
• 質(zhì)粒DNA制備29-31
• 細(xì)胞轉(zhuǎn)染(質(zhì)粒+小干擾)31-32
• RT-PCR32-34
• Western blot34-36
• 細(xì)胞生長能力檢測(CCK8)36
• 臺(tái)盼藍(lán)染色36-37
• 細(xì)胞遷移能力檢測(Transwell)37
• A549細(xì)胞慢病毒轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)37
• 裸鼠皮下成瘤實(shí)驗(yàn)37-38
• 免疫組化實(shí)驗(yàn)38-39
• 免疫熒光試驗(yàn)39
• Rac1活性檢測39-40
• 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析40
• 結(jié)果40-45
• 1. 內(nèi)源性TIPE3在細(xì)胞漿和細(xì)胞膜上均可表達(dá),在活力較高的細(xì)胞中主要表達(dá)于細(xì)胞膜上40-41
• 2. 細(xì)胞漿定位的外源性TIPE3抑制肺癌細(xì)胞的生長和遷移41-42
• 3. 膜定位的TIPE3促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌的生長和遷移42-43
• 4. 細(xì)胞膜定位的外源性TIPE3在移植瘤小鼠體內(nèi)可明顯促進(jìn)肺癌細(xì)胞生長43-44
• 5. 胞膜上表達(dá)的TIPE3具有促進(jìn)PI3K-AKT和MEK-ERK通路的活化的作用,而細(xì)胞漿表達(dá)的TIPE3具有抑制其活化的作用44-45
• 討論45-50
• 附圖50-62
• 參考文獻(xiàn)62-66
• 致謝66-67
• 在讀期間主要科研成果及獲得榮譽(yù)67-68
• 學(xué)位論文評閱及答辯情況表68

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8 姜遠(yuǎn)矚;術(shù)前血液學(xué)指標(biāo)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后關(guān)系的研究[D];山東大學(xué);2015年

9 朱良明;STAT3及其靶基因?qū)Ψ切〖?xì)胞肺癌生物學(xué)行為調(diào)控機(jī)制的初步實(shí)驗(yàn)研究[D];山東大學(xué);2015年

10 周菊;HPV-16感染對非小細(xì)胞肺癌和A549細(xì)胞的影響及miRNAs表達(dá)改變的研究[D];昆明醫(yī)科大學(xué);2015年

中國碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 王勇;誘導(dǎo)型一氧化氮合酶在非小細(xì)胞肺癌中表達(dá)的臨床意義[D];中國醫(yī)科大學(xué);2006年

2 王靜;Eg5、Ki-67在非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)及臨床意義[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

3 覃建穎;IL-21和Tc1細(xì)胞在非小細(xì)胞肺癌患者外周血及癌灶中的變化及相互作用[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2015年

4 張瑞;ⅢA-N2期非小細(xì)胞肺癌手術(shù)治療和放射治療的療效對比及相關(guān)預(yù)后因素的分析[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

5 石姣姣;基于多肽構(gòu)建抗腫瘤靶向藥物的應(yīng)用研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2015年

6 胡世霖;非小細(xì)胞肺癌中醫(yī)辨證分型與Napsin A、TTF-1在肺癌組織中表達(dá)的相關(guān)性研究[D];福建中醫(yī)藥大學(xué);2015年

7 王婷婷;細(xì)胞因子活化殺傷細(xì)胞治療非小細(xì)胞肺癌臨床研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

8 李曉霞;非小細(xì)胞肺癌ERCC1、RRM1和TUBB3表達(dá)及臨床意義[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

9 史曉熠;PTP4A1在非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)及臨床意義[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

10 張旭;LncRNA h19在非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)及對細(xì)胞的生物學(xué)行為的影響[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

  本文關(guān)鍵詞：人TIPE3的亞細(xì)胞定位與非小細(xì)胞肺癌增殖和遷移的關(guān)系和機(jī)制，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：503669