發(fā)布時間：2017-06-22 19:13

  本文關(guān)鍵詞：不同亞型膠質(zhì)細(xì)胞瘤的基因甲基化與患者預(yù)后的相關(guān)性研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：背景與目的星形細(xì)胞瘤是腦部最常見的一種惡性腫瘤,近一半的顱內(nèi)腫瘤均是星形細(xì)胞瘤。多形膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(glioblastoma multiforme,GBM)又稱膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(Glioblastoma)是最為常見且惡性度最高的腦腫瘤,約占星形細(xì)胞瘤的50%,年平均發(fā)病率約為3/10萬,好發(fā)于30-50歲,男、女發(fā)病比例約為2-3:1,膠質(zhì)母細(xì)胞瘤惡性程度高,即使經(jīng)過手術(shù)、放射治療及系統(tǒng)化療,其中位生存時間僅為1年�；颊咭荒晟媛什坏�40%,5年生存率不足5%,病死率在全身腫瘤中居第4位。WHO 2007年將GBM及其亞型歸類于星形細(xì)胞瘤Ⅳ級,Kernohan分類中則歸將其歸類于星形細(xì)胞瘤Ⅲ-Ⅳ級。現(xiàn)已公認(rèn)GBM主要有原發(fā)性和繼發(fā)性兩種、:原發(fā)性GBM多有EGFR過表達(dá)及突變、PI3K/Akt、MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常激活、抑癌基因PTEN失活以及第10號染色體雜合缺失等;而繼發(fā)GBM多有p53抑癌基因的失活、PDGF及其受體PDGFR的過度表達(dá)等。原發(fā)和繼發(fā)GBM雖然在以形態(tài)學(xué)作為“金標(biāo)準(zhǔn)”的臨床病理分型上同屬WHO IV級,但他們應(yīng)歸屬于不同的疾病實(shí)體,各自涉及病患的年齡不同,發(fā)生發(fā)展的基因變異途徑也不同、。事實(shí)上,以組織學(xué)為基礎(chǔ)的分類方法不能準(zhǔn)確預(yù)測患者的臨床行為,也不能準(zhǔn)確預(yù)測患者對特異性治療藥物的反應(yīng),更不能準(zhǔn)確評估患者的治療毒副反應(yīng);治療有顯著療效患者的腫瘤組織學(xué)類型與無效患者的可能沒有太大區(qū)別。因此發(fā)現(xiàn)并利用腫瘤細(xì)胞的分子改變對腫瘤進(jìn)一步亞分類,是對傳統(tǒng)形態(tài)學(xué)分型方法的必要補(bǔ)充。本課題擬利用一批新的星形細(xì)胞瘤標(biāo)本,判定ANKDDIA、SST、Hl STIH3E、PHOX2B、PCDHA13、F10、POTEH、CPEB1、ELFN2、LM03這十個基因的甲基化情況與患者臨床參數(shù)及預(yù)后間的關(guān)系,判定其效能,為星形細(xì)胞瘤的診斷及個體化治療提供重要依據(jù)。方法收集不同病理級別腦星形細(xì)胞瘤瘤標(biāo)本40例,其中星形細(xì)胞瘤Ⅰ級7例,星形細(xì)胞瘤Ⅱ級8例,星形細(xì)胞瘤Ⅲ級12例,星形細(xì)胞瘤Ⅳ級13例;正常腦組織(對照組)標(biāo)本6例,分別提取mi RNA和總蛋白,采用定量RT-PCR檢測所選10個基因的表達(dá)。結(jié)果ANKDDIA、SST、Hl STIH3E、PHOX2B、PCDHA13在星形細(xì)胞瘤中的表達(dá),經(jīng)過分析,與對照組比較高甲基化基因ANKDDIA、SST、Hl STIH3E、PHOX2B、PCDHA13在星形細(xì)胞瘤Ⅰ級呈低表達(dá),在星形細(xì)胞瘤Ⅲ、Ⅳ級呈明顯高表達(dá),并且隨著星形細(xì)胞瘤病理級別增加,其表達(dá)量均呈相應(yīng)增高趨勢,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。低甲基化基因中F10、CPEB1、ELFN2、LM03在星形細(xì)胞瘤中呈現(xiàn)高表達(dá),但是與星形細(xì)胞瘤病理級別無明顯相關(guān)性,而其中POTEH表達(dá)與星形細(xì)胞瘤組織病理分級關(guān)系密切,在低級別星形細(xì)胞瘤組織中低于高級別星形細(xì)胞瘤組織。相應(yīng)數(shù)據(jù)經(jīng)過分析,提示高甲基化基因ANKDDIA和PHOX2B兩基因發(fā)生甲基化頻率在45歲患者組高于≥45歲組,其他基因如SST、Hl STIH3E、PCDHA13發(fā)生甲基化頻率在45歲患者組與≥45歲組差異不顯著,說明ANKDDIA和PHOX2B兩基因與年齡相關(guān),而SST、Hl STIH3E、PCDHA13在星形細(xì)胞瘤中發(fā)生甲基化與年齡無關(guān);且ANKDDIA、SST、Hl STIH3E、PHOX2B、PCDHA13蛋白高表達(dá)組患者組總生存率明顯低于蛋白低表達(dá)患者組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。低甲基化基因組中F10、POTEH、CPEB1、ELFN2、LM03基因在6例正常腦組織中均呈低表達(dá),40例腦星形細(xì)胞瘤組織中高表達(dá)。F10、POTEH、CPEB1、ELFN2、LM03蛋白表達(dá)與年齡、性別及分級無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);總生存率方面:F10、POTEH、CPEB1、ELFN2、LM03蛋白高表達(dá)病人組明顯低于低表達(dá)患者組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。說明ANKDDIA、SST、Hl STIH3E、PHOX2B、PCDHA13、F10、POTEH、CPEBK LM03及ELFN2這10組基因的蛋白表達(dá)增加與星形細(xì)胞瘤病人預(yù)后密切相關(guān)。結(jié)論星形細(xì)胞瘤中,基因發(fā)生高甲基化、低甲基化與星形細(xì)胞瘤的分級有相關(guān)性;部分高甲基化基因與年齡相關(guān),但與性別無關(guān);甲基化基因的表達(dá)與患者預(yù)后有相關(guān)性。檢測基因的高、低甲基化狀態(tài)及其表達(dá),能為早期診斷星形細(xì)胞瘤提供參考并對患者預(yù)后進(jìn)行判定提供參考。
【關(guān)鍵詞】：膠質(zhì)細(xì)胞瘤 基因組甲基化 預(yù)后
【學(xué)位授予單位】：河南大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R739.41
【目錄】：

• 摘要4-6
• ABSTRACT6-9
• 主要縮略詞簡表9-12
• 1.前言12-16
• 2 材料16-22
• 2.1 標(biāo)本收集16
• 2.2 PCR方法檢測星形細(xì)胞瘤中甲基化基因（10個）16-22
• 2.2.1 DNA甲基化芯片制備及數(shù)據(jù)分析16-22
• 3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析22-24
• 4 結(jié)果24-28
• 4.1 甲基化基因在不同亞型星形細(xì)胞瘤中的表達(dá)24
• 4.2 高、低甲基化基因的表達(dá)與患者臨床參數(shù)及預(yù)后的關(guān)系24-28
• 5 討論28-38
• 5.1 DNA甲基化是表觀遺傳修飾的重要機(jī)制之一29-30
• 5.2 DNA甲基化與星形細(xì)胞瘤30-31
• 5.2.1 DNA高甲基化與星形細(xì)胞瘤30-31
• 5.2.2 DNA低甲基化與星形細(xì)胞瘤31
• 5.3 目前星形細(xì)胞瘤的研究熱點(diǎn)31-34
• 5.3.1 MGMT與星形細(xì)胞瘤31-32
• 5.3.2 KI-67與星形細(xì)胞瘤32-33
• 5.3.3 IDH1與星形細(xì)胞瘤33
• 5.3.4 KI-67、IDH1與MGMT三者關(guān)系33-34
• 5.4 人星形細(xì)胞瘤全基因甲基化譜建立的臨床意義34-38
• 5.4.1 星形細(xì)胞瘤的早期診斷34-35
• 5.4.2 星形細(xì)胞瘤的預(yù)后分析35
• 5.4.3 星形細(xì)胞瘤的分子分型35
• 5.4.4 星形細(xì)胞瘤的基因治療35-36
• 5.4.5 星形細(xì)胞瘤的預(yù)后評價(jià)36-38
• 6 結(jié)論38-40
• 參考文獻(xiàn)40-44
• 綜述44-58
• 參考文獻(xiàn)52-58
• 致謝58-59

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