本文關(guān)鍵詞：阿托伐他汀鈣對(duì)阿爾茨海默病模型大鼠抗炎癥損傷機(jī)制的研究

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【摘要】：目的：阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是一種常見(jiàn)的與年齡相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，以漸進(jìn)性記憶認(rèn)知障礙、情感性格及行為改變等為主要的臨床表現(xiàn)，其病因及發(fā)病機(jī)制不詳，治療效果欠佳。隨著社會(huì)的發(fā)展，人口老齡化日趨加劇，AD的患病率逐漸增高。據(jù)世界衛(wèi)生組織推算，到2020年，AD將成為我國(guó)疾病負(fù)擔(dān)排名第四位的疾病。因此，提高對(duì)AD的認(rèn)識(shí)具有重大的社會(huì)意義。多項(xiàng)研究表明，在腦內(nèi)老年斑（senile plaques，SP）周?chē)昂诵目梢?jiàn)大量活化的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞，而非甾體抗炎藥物可減輕膠質(zhì)細(xì)胞的激活從而減少神經(jīng)元的損傷起到神經(jīng)保護(hù)作用。隨著研究的深入，目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，Aβ沉積誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致AD發(fā)病的主要機(jī)制。如何減輕炎癥損傷成為治療AD的一條重要途徑。 Toll樣受體（Toll like receptors，TLRs）是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一類(lèi)天然免疫受體，其分布十分廣泛，可識(shí)別并結(jié)合某些病原體相關(guān)分子的特定結(jié)構(gòu)，通過(guò)激活一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致炎性介質(zhì)的釋放，最終激活獲得性免疫系統(tǒng)。研究表明，TLR4在小膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)元中均有所表達(dá)，并且在Aβ1-42的誘導(dǎo)下TLR4的表達(dá)增加。腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6（Tumor necrosis factor receptor associated factor6, TRAF6）是Toll樣/白細(xì)胞介素-1受體（Toll/IL-1receptor,TIR）超家族重要的接頭分子，在TLR4被激活后，其可以直接和白細(xì)胞介素受體相關(guān)激酶（IRAK）結(jié)合，激活NF-κB抑制物的激酶（IKKs），從而激活轉(zhuǎn)錄因子NF-κB，使其發(fā)生轉(zhuǎn)位入核，作用于相關(guān)基因，進(jìn)而引起一系列炎癥細(xì)胞的激活及炎癥因子的釋放從而加重炎癥反應(yīng)。 阿托伐他汀鈣是膽固醇合成的限速酶，即羥甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶的抑制劑，可降低甘油三酯，總膽固醇及低密度脂蛋白（LDL）的水平，并且可增加高密度脂蛋白（HDL）的含量，是臨床常用的降低血脂的藥物之一。多項(xiàng)研究表明，阿托伐他汀鈣除可降低血脂之外，還有抑制炎癥反應(yīng)，抗氧化應(yīng)激，調(diào)節(jié)免疫等作用。隨著其在神經(jīng)退行性疾病中研究的不斷深入，有研究表明長(zhǎng)期應(yīng)用阿托伐他汀鈣可改善AD模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，并可減少海馬區(qū)IL-1β，IL-6和TNF-α的水平，從而起到神經(jīng)保護(hù)作用。阿托伐他汀鈣能否通過(guò)下調(diào)TLR4，TRAF6及NF-κB的表達(dá)從而產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用有待進(jìn)一步的研究。本實(shí)驗(yàn)通過(guò)向大鼠雙側(cè)海馬區(qū)注射Aβ1-42建立阿爾茨海默病模型，觀察大鼠行為學(xué)的改變以及TLR4，TRAF6及NF-κB在大鼠海馬組織中的表達(dá)情況，探討AD的發(fā)病機(jī)理及阿托伐他汀鈣的腦保護(hù)作用及可能的機(jī)制。 方法：采用成年健康清潔級(jí)SD雄性大鼠32只，體重250±50g，按照隨機(jī)數(shù)字表法，隨機(jī)分為AD模型組，假手術(shù)組（Sham），阿托伐低劑量組（Atorvastatin5mg/kg, Ator-L）和阿托伐高劑量組（Atorvastatin20mg/kg, Ator-H），每組8只。適應(yīng)性飼養(yǎng)1周后藥物干預(yù)組分別按5mg/kg，20mg/kg預(yù)給藥（采用灌胃的方式）3周，每天一次，而AD模型組和Sham組給予等體積的生理鹽水。灌胃三周后應(yīng)用立體定位儀向大鼠雙側(cè)海馬區(qū)注射凝聚態(tài)Aβ1-42各5μg建立AD動(dòng)物模型。造模1周后通過(guò)Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)，檢測(cè)實(shí)驗(yàn)大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力的改變，水迷宮試驗(yàn)結(jié)束后（即造模后第12天）將動(dòng)物處死，通過(guò)HE染色觀察大鼠海馬CA1區(qū)錐體細(xì)胞的形態(tài)學(xué)變化，通過(guò)免疫組織化學(xué)法檢測(cè)大鼠海馬區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，采用免疫組化及免疫印記（Western Blot）法測(cè)定TLR4，TFAF6及NF-κB的表達(dá)水平。 結(jié)果： 1Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)：造模1周后，4組大鼠逃避潛伏期不同(F=2.183，P0.05)，穿越平臺(tái)次數(shù)不同(F=12.908，P0.05)。AD模型組與Sham組以及高劑量組相比，逃避潛伏期明顯延長(zhǎng)(P0.05)，穿越平臺(tái)次數(shù)明顯減少(P0.05)。阿托伐他汀鈣高劑量組與AD模型組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05），而低劑量組與AD模型組相比，逃避潛伏期有所縮短，差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05）。 2HE染色：Sham組海馬CA1區(qū)錐體細(xì)胞排列整齊，形態(tài)結(jié)構(gòu)正常，分布均勻，細(xì)胞數(shù)量多；AD模型組海馬CA1區(qū)神經(jīng)元細(xì)胞排列稀疏，結(jié)構(gòu)紊亂，數(shù)量明顯減少；藥物干預(yù)組與AD模型組相比，大鼠海馬區(qū)神經(jīng)元數(shù)量，，形態(tài)和結(jié)構(gòu)均有不同程度的恢復(fù)，其中以高劑量組最為顯著，神經(jīng)元數(shù)量增多，排列較整齊，結(jié)構(gòu)較致密，分布較均勻。 3小膠質(zhì)細(xì)胞的活化：4組大鼠海馬區(qū)Iba-1陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)不同(F=171.71，P0.05)，AD模型組較Sham組明顯增多(P0.05)，低劑量組較AD模型組減少(P0.05)，高劑量組比模型組明顯減少(P0.05)，高劑量組比低劑量組減少(P0.05)。 4阿托伐他汀鈣對(duì)TLR4，TRAF6及NF-κB表達(dá)水平的影響：在AD模型組，TLR4，TRAF6及NF-κB的蛋白表達(dá)水平及陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)目較Sham組明顯增多(P0.05)；阿托伐他汀鈣干預(yù)后，高劑量組TLR4，TRAF6及NF-κB的蛋白表達(dá)水平及陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)目明顯下降，與AD模型組相比結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05）。而低劑量組各指標(biāo)的變化與AD模型組相比結(jié)果無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05）。 結(jié)論：1、采用大鼠雙側(cè)海馬區(qū)注射凝聚態(tài)Aβ1-42建立AD模型，大鼠出現(xiàn)了學(xué)習(xí)記憶能力減退及病理改變，說(shuō)明AD模型制作成功且有效。2、AD模型組大鼠海馬區(qū)有大量活化的小膠質(zhì)細(xì)胞，且TLR4、TRAF6及NF-κB的表達(dá)明顯增多，說(shuō)明AD模型中炎癥反應(yīng)的存在，并且TLR4/NF-κB信號(hào)通路參與了AD病理的發(fā)生。3、阿托伐他汀鈣可以改善AD大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，減少神經(jīng)元的死亡，說(shuō)明其對(duì)AD有神經(jīng)保護(hù)作用。4、阿托伐他汀鈣在一定程度上下調(diào)了TLR4，TRAF6及NF-κB的表達(dá)，從而抑制了炎癥反應(yīng)，其對(duì)TLR4/TRAF6/NF-κB信號(hào)通路的抑制作用可能是其神經(jīng)保護(hù)的機(jī)制之一。
【關(guān)鍵詞】：阿托伐他汀鈣 阿爾茨海默病 炎癥反應(yīng) Aβ1-42 TLR4 TRAF6 NF-κB
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類(lèi)號(hào)】：R749.16;R-332
【目錄】：

• 摘要4-7
• ABSTRACT7-11
• 前言11-12
• 材料與方法12-19
• 結(jié)果19-21
• 附圖21-31
• 附表31-32
• 討論32-36
• 結(jié)論36
• 參考文獻(xiàn)36-41
• 綜述 TLR4/TRAF6/NF-κB 信號(hào)通路在阿爾茨海默病中的研究進(jìn)展41-51
• 參考文獻(xiàn)45-51
• 致謝51-52
• 個(gè)人簡(jiǎn)歷52

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本文編號(hào)：836485