本文關(guān)鍵詞：ROCE與SOCE參與調(diào)節(jié)fMLP誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞極性化的研究

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【摘要】：背景 中性粒細(xì)胞是人體免疫系統(tǒng)的重要組成部分,在人體循環(huán)系統(tǒng)中,占白細(xì)胞的50-60%。中性粒細(xì)胞聚集在損傷的組織能夠引起許多免疫性疾病,而它們向著炎癥刺激因子濃度高的方向發(fā)生極性化和遷移是它們聚集的必要條件。在靜息條件下,中性粒細(xì)胞呈球形或橢球形,且其粘附性較差,而在炎癥因子的刺激下,中性粒細(xì)胞會(huì)在刺激因子濃度高的一端形成片足,在另一端形成尾足而發(fā)生極性化,隨后朝著濃度高的方向移動(dòng)。許多的免疫性疾病就是由于這一過(guò)程的相關(guān)分子被不適當(dāng)?shù)募せ钜鸬?比較常見(jiàn)的有過(guò)敏反應(yīng)、哮喘、急性呼吸窘迫綜合癥、慢性阻塞性肺病,還有可能導(dǎo)致風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、動(dòng)脈粥樣硬化、病毒性心肌炎、炎性皮膚病甚至腫瘤的發(fā)生和腫瘤轉(zhuǎn)移。另一方面,有研究證實(shí)了中性粒細(xì)胞對(duì)炎癥刺激因子反應(yīng)遲鈍或不反應(yīng)也與許多疾病相關(guān),例如遲鈍白血病綜合癥、髓增生異常癥候癥和Ⅰ型丙種球蛋白異常血癥等。中性粒細(xì)胞無(wú)論是不適當(dāng)激活還是反映遲鈍都會(huì)導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)障礙。因此,中性粒細(xì)胞的極性化和遷移是一個(gè)具有深遠(yuǎn)意義的研究,對(duì)中性粒細(xì)胞極性化機(jī)制的研究能夠?yàn)橹行粤＜?xì)胞異常導(dǎo)致的組織損傷或中心粒細(xì)胞功能紊亂導(dǎo)致的疾病提供潛在的治療靶點(diǎn)。 通常情況下,趨化物通過(guò)作用于細(xì)胞膜上的G-蛋白偶聯(lián)受體而將胞外信號(hào)轉(zhuǎn)化為胞內(nèi)應(yīng)答,但不同的趨化物可能作用于不同的趨化物受體而作用于G蛋白不同的βγ亞單位從而激活不同的效應(yīng)蛋白,因而不同的趨化物對(duì)細(xì)胞的極性化的現(xiàn)象也有比較明顯的差異。中性粒細(xì)胞能夠感受趨化物2%的濃度梯度變化,并由此產(chǎn)生極性化和遷移。目前人們常用于科學(xué)研究的中性粒細(xì)胞的趨化物有甲酰甲硫氨酰-亮氨酰-苯丙氨酸(fMLP),人白三烯(LTB4),血小板激活因子(PAF),白細(xì)胞介素8(IL-8)等,其中fMLP來(lái)源于細(xì)菌的多肽,它對(duì)中性粒細(xì)胞的刺激作用最強(qiáng)而且效果最明顯,因此,我們的課題研究選擇了fMLP作為刺激中性粒細(xì)胞的趨化物。 我們知道,鈣離子作為第二信使,在細(xì)胞的生理病理功能中起著不可代替的作用,而且細(xì)胞內(nèi)的鈣動(dòng)員是細(xì)胞極性化和遷移的重要原因。中性粒細(xì)胞在趨化物刺激下胞內(nèi)鈣離子濃度的升高是其發(fā)生極性化的必要條件,而細(xì)胞的極性化又是細(xì)胞遷移的第一步。帕尼特與他的同事們?cè)谌昵鞍l(fā)現(xiàn),fMLP作為中性粒細(xì)胞效果最好的趨化劑,能夠通過(guò)激活中性粒細(xì)胞膜上的相關(guān)受體來(lái)激活磷脂酶C (PLC),從而作用于使磷脂酰肌醇二磷酸磷酸使其分解成三磷酸肌醇(IP3)和甘油二脂,IP3與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的IP3受體結(jié)合,使得內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)的鈣離子釋放到細(xì)胞質(zhì)內(nèi),從而導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)內(nèi)鈣濃度升高。當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)的鈣離子濃度降低時(shí),內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的STIM1蛋白的EF-hand能夠感受到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)鈣離子濃度的降低,于是STIM1便向細(xì)胞膜靠近,激活細(xì)胞膜上的鈣庫(kù)耗竭調(diào)節(jié)鈣內(nèi)流通道(SOCE)引起細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流。近年來(lái),越來(lái)越多的研究都證實(shí)了通過(guò)SOCE的鈣離子內(nèi)流參與了細(xì)胞極性化、細(xì)胞生存、細(xì)胞遷移與轉(zhuǎn)移等多種病理和生理過(guò)程。而且無(wú)論是體內(nèi)實(shí)驗(yàn)還是體外實(shí)驗(yàn),都有人提出SOCE引起的鈣離子內(nèi)流能夠激活細(xì)胞內(nèi)許多鈣離子信號(hào),從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的極性化和遷移。在臨床試驗(yàn)中,豪斯團(tuán)隊(duì)甚至證實(shí)了由于中性粒細(xì)胞功能紊亂引起的損傷和免疫性疾病與SOCE功能的增強(qiáng)有關(guān)。盡管目前的研究在各個(gè)方面都有了巨大的研究成果,但是仍然不清楚趨化物引起中性粒細(xì)胞的遷移是否只由SOCE機(jī)制來(lái)調(diào)節(jié)。事實(shí)上,最近有研究發(fā)現(xiàn),在許多細(xì)胞中存在著一種可能與激活蛋白激酶C通道有關(guān)的非SOCE機(jī)制引起的鈣內(nèi)流通道,叫做受體調(diào)節(jié)鈣內(nèi)流通道(ROCE)。 前面提到,G蛋白偶聯(lián)受體是將胞外趨化物刺激轉(zhuǎn)化為胞內(nèi)信號(hào)的關(guān)鍵環(huán)節(jié),fMLP激活G蛋白偶聯(lián)受體后,其作用的下游底物都可能參與到中性粒細(xì)胞的極性和趨化性的過(guò)程中去。目前,中性粒細(xì)胞的研究主要集中在Rho, Rac和Cdc42這三個(gè)蛋白上,研究表明,用fMLP刺激人中性粒細(xì)胞能短暫的激活這三個(gè)蛋白。許多研究證明了Rho的激活對(duì)于fMLP誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞趨化性是必須的。其中,Rac2是中性粒細(xì)胞所特有的,它在中性粒細(xì)胞極性化時(shí)定位與細(xì)胞前端的片足,而Cdc42主要定位與細(xì)胞后端的尾足,并且Cdc42在調(diào)節(jié)細(xì)胞的定向遷移的起著關(guān)鍵作用。但是盡管小G蛋白家族成員在細(xì)胞的極性化與趨化過(guò)程的重要作用已經(jīng)被證實(shí)了,但是這個(gè)具體機(jī)制仍然不清楚且受到廣泛的爭(zhēng)議,而且不同的鈣信號(hào)與小G蛋白家族相互作用引起的細(xì)胞極性化的機(jī)制是否不同也有待研究。SOCE與ROCE是否通過(guò)激活小G蛋白家族來(lái)實(shí)現(xiàn)其功能的研究更是少之又少。 目的 我們假設(shè)在中性粒細(xì)胞上,fMLP刺激中性粒細(xì)胞不但可以誘發(fā)SOCE,而且同時(shí)誘發(fā)ROCE。我們的研究中不但使用了藥理性抑制劑如PKC通道抑制劑calphostin C以及PLC通道抑制劑U73122,還使用了抗體封閉技術(shù)處理之后觀察fMLP誘導(dǎo)的細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流的情況。同時(shí),我們抑制SOCE與ROCE之后觀察了fMLP誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞極性化的改變,探討SOCE與ROCE在中性粒細(xì)胞極性化過(guò)程中的作用。最后,我們觀察了SOCE或ROCE抑制劑對(duì)fMLP激活Rac2和Cdc42的抑制情況,確認(rèn)這兩種蛋白是否參與到SOCE與ROCE調(diào)節(jié)的中性粒細(xì)胞極性化過(guò)程。 方法： 1.從成年男性健康自愿者的外周血中獲取人中性粒細(xì)胞。用6%的葡聚糖沉降法去除大部分的紅細(xì)胞,剩余的少量紅細(xì)胞使用雙蒸水裂解后離心去除。使用淋巴細(xì)胞分離液梯度離心去除淋巴細(xì)胞。整個(gè)過(guò)程都在4℃下操作。提取到的中性粒細(xì)胞用D-Hanks液重懸,調(diào)節(jié)細(xì)胞濃度為1.0×106。 2.使用鈣離子敏感性指示劑Fluo-4/AM預(yù)處理細(xì)胞后,在激光共聚焦顯微鏡下監(jiān)測(cè)細(xì)胞內(nèi)鈣離子的變化情況。具體操作如下：細(xì)胞經(jīng)相關(guān)處理后用Hanks'緩沖液重懸,然后加入5μM Fluo-4/AM在37℃避光孵育30分鐘。無(wú)鈣緩沖液用CaCl2加入0.3mM EGTA配制而成。實(shí)驗(yàn)之前,中性粒細(xì)胞在無(wú)鈣緩沖液中靜置30分鐘,待貼壁后進(jìn)行后續(xù)實(shí)驗(yàn)。Fluo-4的激發(fā)波長(zhǎng)為488nm。 3.細(xì)胞懸液加入到電轉(zhuǎn)杯后加入2.5μg/ml的STIM1抗體進(jìn)行電穿孔,電轉(zhuǎn)效率使用免疫沉淀和蛋白免疫印跡的方法檢測(cè)。 4.采用Zigmond chamber遷移小室進(jìn)行中性粒細(xì)胞極性化實(shí)驗(yàn)的檢測(cè)。中心粒細(xì)胞按1×106重懸于HBSS緩沖液。取20μ1細(xì)胞懸浮液滴于蓋玻片上,室下靜置5min后倒扣于Zigmond遷移小室上,在兩小室的一邊加入HBSS緩沖液,另一邊加入含100nM fMLP的HBSS緩沖液,在倒置顯微鏡×20下觀察細(xì)胞的極性化和遷移情況并進(jìn)行拍照,每組均采用fMLP刺激30分鐘的細(xì)胞圖片進(jìn)行細(xì)胞定向極化率統(tǒng)計(jì)。定向遷移形成尾足且遷移方向的長(zhǎng)寬比例大于2：1的細(xì)胞被定義為定向極性化細(xì)胞[1]。PKC抑制劑calphostin C, PLC抑制劑U73122以及GdCl3預(yù)處理細(xì)胞20分鐘后檢測(cè)極性化的變化。 5.利用GST pull-down技術(shù)分析PKC抑制劑calphostin C, PLC抑制劑U73122以及GdCl3對(duì)fMLP激活Rac2和Cdc42的抑制作用。分離的中性粒細(xì)胞用三種抑制劑分別處理20分鐘后加入100nM的fMLP刺激5分鐘,然后加入5ml PBS終止反應(yīng),離心棄上清后加入細(xì)胞裂解液,4℃,12,000rpm離心15分鐘,取5%的總蛋白作為內(nèi)參,剩下的蛋白加入20μg PAK-GST蛋白珠子4℃孵育1小時(shí),清洗離心后加入蛋白上樣緩沖液100℃煮5分鐘,之后使用相應(yīng)抗體用Western blot檢測(cè)激活情況。 6.實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±SD)表示,數(shù)據(jù)經(jīng)SPSS13.0軟件處理分析。兩組之間樣本均數(shù)比較用兩獨(dú)立樣本T檢驗(yàn),三組及三組以上樣本均數(shù)比較滿足方差齊性用One-way ANOVA方差分析,組間兩兩比較采用LSD法；若方差不齊,采用welch檢驗(yàn),組間兩兩比較采用Dunnett's T3法。P0.05為存在顯著性差異。 結(jié)果 1.2μM的GdCl3對(duì)fMLP誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)鈣離子釋放沒(méi)有影響,但是能夠抑制大約85%的細(xì)胞外鈣離子的內(nèi)流(T=9.168,P=0.000)。 2. STIM1抗體封閉效果明顯,且對(duì)fMLP誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)鈣離子釋放幾乎沒(méi)有抑制作用,但是能夠抑制細(xì)胞外鈣離子的內(nèi)流(F=8.430,P=0.009)。 3. fMLP誘導(dǎo)的Sr2+內(nèi)流大約是Ca2+內(nèi)流的20%左右(F=50.320,P=0.000)。 4.PLC抑制劑U73122能夠幾乎完全抑制fMLP誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞極性化(T=44.274,P=0.000)。 5.不加Gd3+的情況下,fMLP誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞大約有80%發(fā)生極性化,而經(jīng)過(guò)Gd3+處理之后,僅剩下約5%的細(xì)胞發(fā)生極性化(T=21.166,P=0.000)。 6.利用抗體封閉技術(shù)封閉STIM1后fMLP誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞極性化率剩下6%左右(F=421.560,P=0.000)。 7.PKC抑制劑calphostin C對(duì)fMLP誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣釋放沒(méi)有影響,但是幾乎完全抑制了Sr2+內(nèi)流(T=2.827,P=0.012)。 8.PKC抑制劑calphostin C能夠抑制中性粒細(xì)胞極性化,與對(duì)照組相比,細(xì)胞極性化率從80%降低至13%(T=14.056,P=0.000)。 9. fMLP誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞的Rac2和Cdc42的激活能夠被Gd3+和PKC抑制劑calphostin C抑制,而PLC抑制劑U73122并不能進(jìn)一步抑制Rac2和Cdc42的激活。 結(jié)論 fMLP誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞極性化過(guò)程中,外鈣內(nèi)流包含SOCE和ROCE兩種途徑,并且這兩條途徑與激活小G蛋白R(shí)ac2和Cdc42有關(guān)。
【關(guān)鍵詞】：鈣庫(kù)耗竭調(diào)節(jié)鈣內(nèi)流 受體調(diào)節(jié)鈣內(nèi)流 極性化 中性粒細(xì)胞
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號(hào)】：R363
【目錄】：

• 摘要3-9
• ABSTRACT9-18
• 前言18-31
• 材料與方法31-41
• 1、實(shí)驗(yàn)材料31-35
• 2、實(shí)驗(yàn)方法35-41
• 結(jié)果41-59
• 1、fMLP誘導(dǎo)的外鈣內(nèi)流由SOCE與ROCE共同調(diào)節(jié)41-48
• 2、SOCE參與了fMLP誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞極性化48-53
• 3、ROCE參與了fMLP誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞極性化53-57
• 4、fMLP能夠通過(guò)激發(fā)SOCE與ROCE來(lái)調(diào)節(jié)Rac2和Cdc42的激活57-59
• 討論59-63
• 全文小結(jié)63-64
• 參考文獻(xiàn)64-68
• 碩士期間主要成果68-69
• 致謝69-70

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5 崔玉東;FMLP刺激的HL-60中[Ca～(2+)]i和某些激酶對(duì)NADPH氧化酶激活和肌動(dòng)蛋白聚合的作用[D];中國(guó)人民解放軍軍需大學(xué);2002年

6 魏菁菁;IL-6協(xié)同G-CSF通過(guò)激活STAT3信號(hào)途徑增強(qiáng)中性粒細(xì)胞促進(jìn)腫瘤血管生成的功能[D];華中科技大學(xué);2013年

7 趙正源;中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶在肺癌發(fā)生發(fā)展中的作用[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2004年

8 胡國(guó)昌;抑制中性粒細(xì)胞激活：吸入麻醉藥心肌保護(hù)的新機(jī)制[D];中國(guó)醫(yī)科大學(xué);2004年

9 曹京敏;中性粒細(xì)胞在皮瓣I/R中的作用及地塞米松的調(diào)理[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2001年

10 唐戎;流體切應(yīng)力對(duì)中性粒細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞黏附的影響及其機(jī)制探討[D];四川大學(xué);2004年

中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 唐侍豪;ROCE與SOCE參與調(diào)節(jié)fMLP誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞極性化的研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2013年

2 朱序勤;羅哌卡因?qū)ρ装Y反應(yīng)中的中性粒細(xì)胞功能影響及其作用機(jī)制的探討[D];復(fù)旦大學(xué);2010年

3 王中英;1-磷酸鞘氨醇對(duì)粒細(xì)胞功能的影響及其信號(hào)通路的初步研究[D];華東師范大學(xué);2012年

4 康虹陽(yáng);突發(fā)事件人員救護(hù)中血液中性粒細(xì)胞快速測(cè)定方法的探討[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2010年

5 鄭彥濤;急性感染時(shí)中性粒細(xì)胞功能與活性的變化及其他外科臨床研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2011年

6 張冀松;中性粒細(xì)胞凋亡及調(diào)控與慢性阻塞性肺疾病發(fā)病機(jī)制的關(guān)系[D];復(fù)旦大學(xué);2010年

7 翁四維;粘結(jié)劑對(duì)人中性粒細(xì)胞的影響[D];南京醫(yī)科大學(xué);2012年

8 吳彥彥;重癥急性胰腺炎大鼠外周血中性粒細(xì)胞蛋白質(zhì)組學(xué)及中性粒細(xì)胞凋亡調(diào)控機(jī)制的研究[D];蘇州大學(xué);2012年

9 楊帆;金黃色葡萄球菌誘導(dǎo)奶牛中性粒細(xì)胞凋亡的基因表達(dá)研究[D];華中農(nóng)業(yè)大學(xué);2013年

10 高小平;豬鏈球菌2型與豬中性粒細(xì)胞相互作用研究[D];華中農(nóng)業(yè)大學(xué);2012年

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本文編號(hào)：693251