本文關(guān)鍵詞：細(xì)胞珠蛋白檢測方法的建立及其在大鼠肝臟纖維化模型中的應(yīng)用，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：全世界有超過5%以上的人口患有與肝硬化相關(guān)的疾病,在許多國家,肝硬化已經(jīng)成為一種較普遍的致死病因。肝纖維化是肝硬化的前期病理階段,是肝臟受到慢性損傷時(shí),細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)可逆性沉積的創(chuàng)傷愈合過程。隨著對(duì)細(xì)胞生物學(xué)及生物化學(xué)的深入的研究,認(rèn)為肝纖維化的形成是慢性肝損傷過程中多種細(xì)胞密切聯(lián)系,并通過多種細(xì)胞因子及細(xì)胞外基質(zhì)蛋白等相互作用、相互影響組成的網(wǎng)絡(luò)來調(diào)控的。肝臟纖維化危害極大,由于肝組織結(jié)構(gòu)的破壞,造成門靜脈系統(tǒng)血管阻力增大,形成門靜脈高壓,導(dǎo)致脾腫大、腹水生成和胃底食管靜脈曲張,有上消化道曲張靜脈破裂出血的潛在危險(xiǎn)。而且由于肝纖維化使正常肝細(xì)胞之間的血液微循環(huán)通道因纖維組織成分的沉積而造成循環(huán)障礙,影響肝細(xì)胞的血液供應(yīng),使因炎癥受損的肝細(xì)胞不易修復(fù)甚至加重?fù)p傷,直至功能正常的肝細(xì)胞越來越少,最后導(dǎo)致肝硬化,甚至發(fā)展為肝癌。對(duì)肝纖維化的治療主要從幾點(diǎn)出發(fā)：(1)去除病因治療。肝損傷嚴(yán)重的部位通常會(huì)產(chǎn)生纖維化,而炎癥和損傷的嚴(yán)重程度與肝纖維化成正相關(guān),如果早一步去除病因,如病毒、酒精及毒物,這是預(yù)防肝硬化最有效的治療措施。(2)抑制肝星狀細(xì)胞的激活和增生。(3)增加肝臟細(xì)胞外基質(zhì)(extra cellular matrix, ECM)的降解。如基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制劑TIMP,或使用尿激酶型纖溶酶原激活劑及其抑制劑。(4)增強(qiáng)肝細(xì)胞再生。如肝細(xì)胞生長因子(HGF)不僅能刺激肝臟再生,還能阻止肝纖維化的發(fā)生并加速其恢復(fù)。(5)干細(xì)胞治療。已有研究證實(shí)間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC)能夠通過誘導(dǎo)HSC凋亡起到減輕肝纖維化作用。雖然以上藥物在治療肝硬化過程中有效,但是副作用也大,如肝細(xì)胞生長因子有致腫瘤的危險(xiǎn),而尿激酶型纖溶酶原激活劑及其抑制劑可能會(huì)引起出血或是血栓形成。 現(xiàn)在肝臟纖維化的診斷主要通過三種方法：一是病理活檢診斷,這仍然是肝臟纖維化診斷的“金”標(biāo)準(zhǔn),作為一種創(chuàng)傷性檢查,具有明顯的局限性,具有一定的風(fēng)險(xiǎn),患者不易接受,很難保證一次取材能反應(yīng)肝臟的全貌,有一定的假陰性。二是血清學(xué)診斷：主要是肝臟纖維化四項(xiàng)(PCⅢ、LN、HA、CIV),基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP2)及其抑制物(TIMP1)以及細(xì)胞因子的檢查,但是缺少肝臟特異性。三是影像學(xué)診斷：主要利用B超、CT以及MRI進(jìn)行檢查。雖然不能直接診斷肝臟纖維化,但仍有一定的使用價(jià)值。還有基于生化指標(biāo)和超聲探測肝臟彈性的Fibrotest和Fibroscan技術(shù),可以無創(chuàng)、快速、定量估計(jì)肝臟纖維化程度,但卻無法準(zhǔn)確區(qū)分相鄰的纖維化分期,故尚不能完全取代肝活組織病理學(xué)檢查。因此急需尋找一種全新的方法或指標(biāo)來診斷肝臟纖維化。 目前認(rèn)為,肝星狀細(xì)胞(hepatic stellate cell,HSC)在肝纖維化發(fā)生發(fā)展中起主導(dǎo)作用。在各種致病因素作用下,靜止期HSC被激活并增殖、轉(zhuǎn)化為肌成纖維樣母細(xì)胞,合成和分泌ECM上調(diào),同時(shí)合成和釋放大量基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子(TIMPs),使間質(zhì)膠原酶等蛋白酶活性降低,ECM降解減少,最終導(dǎo)致ECM積聚而發(fā)生肝纖維化乃至肝硬化。鑒于HSC在肝纖維化發(fā)病機(jī)制中的主導(dǎo)作用,大多數(shù)抗肝纖維化研究都以HSC為靶標(biāo)。Kawada等在進(jìn)行大鼠星狀細(xì)胞的蛋白質(zhì)組學(xué)研究時(shí),發(fā)現(xiàn)了一種新蛋白stellate cellactivation-assosiated protein (STAP)。該蛋白在肝星狀細(xì)胞活化的過程中有明顯的上調(diào)表達(dá),并且只在肝星狀細(xì)胞中表達(dá),對(duì)其生化特性的研究表明它是一種內(nèi)源性的過氧化物酶,能夠分解過氧化氫和脂質(zhì)過氧化物,而后兩者據(jù)報(bào)道能激活肝星狀細(xì)胞,促進(jìn)肝臟纖維化的形成。通過同源比對(duì),在人的肝臟基因組中又發(fā)現(xiàn)了人源肝星狀細(xì)胞激活相關(guān)蛋白(human Stellate cell activation-associated protein hSTAP),其核苷酸序列與鼠源肝星狀細(xì)胞激活相關(guān)蛋白(rat Stellate cell activation-associatedprotein rSTAP)的核苷酸序列有97%的同源性,該基因(GenBank AB057769)位于17號(hào)染色體,編碼190個(gè)氨基酸殘基。STAP目前在國際上也被命名cytoglobin (Cygb)或histoglobin,它屬于一個(gè)新發(fā)現(xiàn)的hexacoordinate globin超家族的成員。我國學(xué)者Ruian Xu等(2006)構(gòu)建了大鼠Cygb的重組腺相關(guān)病毒表達(dá)載體,以基因治療的方式,研究了大鼠Cygb對(duì)肝纖維化的治療作用,研究結(jié)果顯示,在大鼠的星狀細(xì)胞中過表達(dá)rCygb可以緩解氧化壓力,抑制肌成纖維樣母細(xì)胞的分化,同時(shí)減少細(xì)胞外基質(zhì)的沉降。香港學(xué)者M(jìn)an KN (2008)在小鼠的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)Cygb在四氯化碳引起的肝纖維化時(shí)表達(dá)量增加,并可能作為早期肝纖維化的標(biāo)志物。 基于此我們?cè)O(shè)計(jì)了以下實(shí)驗(yàn),通過建立Cygb的檢測方法檢測肝臟纖維化模型中Cygb的含量變化,探索其作為肝臟纖維化檢測指標(biāo)的可能性。 Cygb的檢測我們建立的是雙抗夾心ELISA法。利用構(gòu)建好的工程菌制備重組人源(recombinant human Cytoglobin)細(xì)胞珠蛋白rhCygb,經(jīng)SDS-PAGE純化再回收,再經(jīng)SDS-PAGE檢測純度,并進(jìn)行Western-blot鑒定。單克隆抗體為實(shí)驗(yàn)室先前制得,并用HRP標(biāo)記。雙抗夾心ELISA的方法需要對(duì)抗體進(jìn)行配對(duì)篩選,篩選出OD值最高的一對(duì)。并進(jìn)行大量制備、純化,再通過正交試驗(yàn)確定抗體的包被濃度和酶標(biāo)抗體的稀釋度,以純化的rhCygb做校正抗原做標(biāo)準(zhǔn)曲線,以線性范圍、準(zhǔn)確性、靈敏度評(píng)價(jià)ELISA方法。 肝臟纖維化模型的構(gòu)建我們采用SD雄性大鼠皮下注射CCl4的方法,通過注射不同濃度梯度的CCl4分別構(gòu)建輕度、中度和重度肝臟纖維化模型,通過檢測谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、肝臟纖維化四項(xiàng)(LN、HA、PⅢNP、 IV-C)以及病理切片確定模型的構(gòu)建。最后檢測肝纖維化各組血清Cygb含量,數(shù)據(jù)采用spss13.0處理。 結(jié)果顯示,rhCygb經(jīng)純化后純度達(dá)到95%以上,可作為校正抗原。rhCygb單克隆抗體經(jīng)protein G純化,純度達(dá)到90%以上,HRP標(biāo)記率為50%-60%。配對(duì)實(shí)驗(yàn)顯示以5①為包被抗體,2③為檢測抗體為最佳組合,正交試驗(yàn)確定以2μg/ml包被,酶標(biāo)抗體1/1600稀釋為最佳條件,以此建立標(biāo)準(zhǔn)曲線,以rhCygb濃度的對(duì)數(shù)值為橫坐標(biāo),相應(yīng)吸光值為縱坐標(biāo)繪制工作曲線,求得曲線方程為Y=0.3395X—0.1695,在0-1500ng具有良好的線性,相關(guān)系數(shù)R2為99.41%,檢測限為8.7ng。大鼠肝臟纖維化模型構(gòu)建成功,病理切片顯示不同濃度CCl4能誘導(dǎo)不同程度的纖維化模型,經(jīng)Knodell指數(shù)評(píng)分顯示模型組分別為輕度、中度和重度肝臟纖維化。模型組與正常組各指標(biāo)(谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶以及肝纖維化四項(xiàng))有顯著性差異(P0.05),但中度模型組與重度模型組之間的層粘蛋白(LN)、透明質(zhì)酸(HA)、Ⅲ型前膠原(PⅢNP)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,各模型組之間的Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。層粘蛋白(LN)、透明質(zhì)酸(HA)、Ⅲ型前膠原(PⅢNP)與肝臟纖維化程度的相關(guān)系數(shù)分別為0.66、0.826、0.741,P值均小于0.01。而Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)與肝臟纖維化程度無相關(guān)性。正常組血清樣本中Cygb的含量為36.11±5.01ng/ml,輕度模型組血清樣本的細(xì)胞珠蛋白的含量為119.11±13.00ng/ml,中度模型組血清樣本的細(xì)胞珠蛋白的含量為161.24±14.46ng/ml,重度模型組血清樣本的細(xì)胞珠蛋白的含量為203.67±29.33ng/ml。各組間兩兩比較皆有顯著性差異(P0.01),細(xì)胞珠蛋白含量與肝臟纖維化程度相關(guān)系數(shù)為0.906。 以上結(jié)果表明,本研究成功建立了rhCygb雙抗夾心ELISA方法,經(jīng)試驗(yàn)可以成功檢測大鼠血清中Cygb;成功構(gòu)建了不同程度的肝臟纖維化模型,可用于動(dòng)物模型的肝纖維化研究；相對(duì)于肝臟纖維化四項(xiàng),細(xì)胞珠蛋白的變化更能反映肝臟纖維化的不同程度,可作為肝臟纖維化的診斷指標(biāo)。
【關(guān)鍵詞】：細(xì)胞珠蛋白 檢測方法 大鼠 肝纖維化 應(yīng)用
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號(hào)】：R575.2;R-332
【目錄】：

• 摘要3-7
• ABSTRACT7-14
• 前言14-19
• 第一部分 雙抗夾心ELISA的建立19-35
• 1 實(shí)驗(yàn)材料19-23
• 1.1 主要儀器設(shè)備19-20
• 1.2 主要試劑20
• 1.3 主要試劑的配制20-23
• 2 實(shí)驗(yàn)方法23-29
• 2.1 重組人員細(xì)胞珠蛋白的表達(dá)和純化23-28
• 2.2 抗體的標(biāo)記以及工作濃度的測定28
• 2.3 配對(duì)抗體的篩選28
• 2.4 佳包被濃度和酶標(biāo)抗體稀釋度的確定28
• 2.5 雙抗夾心ELISA的建立28
• 2.6 方法學(xué)評(píng)價(jià)28-29
• 3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果29-34
• 3.1 rhCYGB的制備、純化和鑒定29-31
• 3.2 克隆抗體的純化31
• 3.3 抗體的標(biāo)記及質(zhì)量鑒定31
• 3.4 配對(duì)抗體篩選結(jié)果31-32
• 3.5 包被濃度和酶標(biāo)抗體稀釋度的確定32-33
• 3.6 標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制33
• 3.7 方法學(xué)的評(píng)價(jià)33-34
• 4 小結(jié)34-35
• 第二部分 肝臟纖維化模型的構(gòu)建及樣本的檢測35-47
• 1 實(shí)驗(yàn)材料35-36
• 1.1 主要儀器設(shè)備35
• 1.2 主要試劑35-36
• 1.3 主要試劑的配制36
• 1.4 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物36
• 2 實(shí)驗(yàn)方法36
• 2.1 肝臟纖維化的誘導(dǎo)36
• 2.2 樣本采集、保存與檢測36
• 2.3 數(shù)據(jù)處理36
• 3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果36-45
• 3.1 病理切片36-38
• 3.2 谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶及肝纖維化四項(xiàng)38-44
• 3.8 Cygb的檢測及數(shù)據(jù)處理44-45
• 4 小結(jié)45
• 5 討論45-47
• 5.1 肝臟纖維化模型誘導(dǎo)方法45-46
• 5.2 肝臟纖維化四項(xiàng)選擇46-47
• 全文小結(jié)47-48
• 參考文獻(xiàn)48-55
• 附錄 中英文縮略詞對(duì)照55-56
• 致謝56-57

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8 薛亮;實(shí)驗(yàn)性大鼠肝臟纖維化瘦素和TGF-β_1表達(dá)的變化關(guān)系[D];山西醫(yī)科大學(xué);2007年

9 馮璇;復(fù)方歸芪顆粒治療肝纖維化的實(shí)驗(yàn)研究[D];南京中醫(yī)藥大學(xué);2010年

10 韓芳;PPARγ基因修飾對(duì)非酒精性脂肪性肝纖維化的防治機(jī)制[D];河北醫(yī)科大學(xué);2010年

  本文關(guān)鍵詞：細(xì)胞珠蛋白檢測方法的建立及其在大鼠肝臟纖維化模型中的應(yīng)用，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號(hào)：377210