發(fā)布時(shí)間：2017-05-14 08:02

  本文關(guān)鍵詞：淀粉樣聚集體誘導(dǎo)朊蛋白關(guān)鍵片段錯(cuò)誤折疊的分子動(dòng)力學(xué)模擬，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：由解折疊的或錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)自聚集并沉積在病變部位而引發(fā)的疾病稱為構(gòu)象病。之前的研究認(rèn)為該類疾病與形成淀粉樣纖維有關(guān)。在這類疾病中,研究最為深入的是神經(jīng)退行性疾病。該病的淀粉樣病變通常伴隨著有聚集傾向的蛋白質(zhì)沉積并形成不溶性纖維。然而,發(fā)生錯(cuò)誤折疊蛋白的結(jié)構(gòu)及其轉(zhuǎn)變過程尚不明確。一般認(rèn)為,蛋白錯(cuò)誤折疊的機(jī)制有兩種：多聚成核模型及模板協(xié)助模型。基于模板協(xié)助模型,我們使用分子動(dòng)力學(xué)模擬的方法,以Aβ(17-42)低聚體作為模板,誘導(dǎo)人朊蛋白片段PrP(106-126)發(fā)生錯(cuò)誤折疊。我們觀察到PrP(106-126)片段發(fā)生錯(cuò)誤折疊形成了含有p-折疊結(jié)構(gòu)的構(gòu)象。除了PrP(106-126)的回文序列,它的疏水性尾部也具有易于產(chǎn)生β-折疊結(jié)構(gòu)的傾向。生成的p-折疊有兩種類型：一條p-折疊股和兩條反平行的p-折疊股。此項(xiàng)工作還表明,類朊病毒樣的傳播機(jī)制也可發(fā)生在p-淀粉樣蛋白纖維。第二個(gè)工作中,我們使用相似的研究方法研究了人朊蛋白片段(98-110)在真菌朊蛋白HET-s(218-289)纖維片段誘導(dǎo)下發(fā)生錯(cuò)誤折疊的過程。發(fā)現(xiàn)并不是所有的軌跡都生成了穩(wěn)定的含有p-折疊的構(gòu)象。HET纖維的不同末端誘導(dǎo)單體錯(cuò)誤折疊的能力是不同的,這體現(xiàn)出HET-s(218-289)纖維增長或誘導(dǎo)無序結(jié)構(gòu)單體錯(cuò)誤折疊具有明顯的極性。形成的p-折疊構(gòu)象只有一種類型：含有一條p-折疊股。另外,對(duì)于纖維延長機(jī)制(即纖維誘導(dǎo)單體錯(cuò)誤折疊機(jī)制)的研究表明,纖維延長過程的開始,或者說纖維誘導(dǎo)單體錯(cuò)誤折疊的開始是由單鏈蛋白“�？俊痹诶w維末端激發(fā)的。鏈內(nèi)和鏈間氫鍵的形成使得長p-折疊股穩(wěn)定下來。這種現(xiàn)象與研究Ap纖維形成機(jī)制時(shí)所提出來的“dock-lock"機(jī)制相似。因此,本研究表明,即使是跨物種的蛋白低聚體模板依然可以誘導(dǎo)解折疊的朊病毒肽段發(fā)生錯(cuò)誤折疊。并且折疊機(jī)制依然遵從淀粉樣蛋白纖維的"dock-lock'’機(jī)制。
【關(guān)鍵詞】：朊蛋白 β-淀粉樣纖維 蛋白錯(cuò)誤折疊 分子動(dòng)力學(xué)模擬
【學(xué)位授予單位】：蘭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號(hào)】：R363
【目錄】：

• 中文摘要3-4
• Abstract4-6
• 第一章 研究背景6-18
• 1.1 蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊與構(gòu)象病6-9
• 1.1.1 蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊定義6
• 1.1.2 “構(gòu)象病”假說的提出6-7
• 1.1.3 神經(jīng)退行性疾病簡介7
• 1.1.4 神經(jīng)退行性疾病病理機(jī)制7-9
• 1.2 β-淀粉樣蛋白與阿爾茲海默癥9-10
• 1.3 真菌朊蛋白HET-s(218-289)10
• 1.4 朊病毒簡介10-13
• 1.4.1 朊病毒病定義10-11
• 1.4.2 朊病毒病致病機(jī)理11-12
• 1.4.3 朊病毒實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展12-13
• 1.5 理論與方法13-15
• 1.5.1 分子動(dòng)力學(xué)模擬13-15
• 1.6 分子動(dòng)力學(xué)模擬在蛋白錯(cuò)誤折疊和聚集模擬中的應(yīng)用15-18
• 第二章 β-淀粉樣蛋白誘導(dǎo)下的人朊病毒片段PrP(106-126)的錯(cuò)誤折疊18-31
• 2.1 選題背景18-20
• 2.2 實(shí)驗(yàn)材料和方法20
• 2.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果討論20-29
• 2.4 結(jié)論29-31
• 第三章 真菌朊蛋白HET-s(218-289)誘導(dǎo)的人朊蛋白片段PrP(98-110)的錯(cuò)誤折疊31-39
• 3.1 選題背景31-33
• 3.2 實(shí)驗(yàn)材料和方法33
• 3.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果討論33-38
• 3.4 結(jié)論38-39
• 參考文獻(xiàn)39-48
• 在學(xué)期間研究成果48-49
• 致謝49

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本文編號(hào)：364586