本文關(guān)鍵詞：干擾素調(diào)節(jié)因子4血清水平和基因單核苷酸多態(tài)性與系統(tǒng)性紅斑狼瘡的相關(guān)性研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：研究背景系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)是一種慢性、炎癥性自身免疫性疾病，以累及多系統(tǒng)多器官、病程遷延反復(fù)為特征。目前雖然SLE發(fā)病機(jī)制不明確,但它被證實(shí)與多種因素密切相關(guān),包括遺傳因素、環(huán)境因素、性激素、免疫等。干擾素調(diào)節(jié)因子（Interferon Regulatory Factors：IRFs）家族是指調(diào)節(jié)干擾素表達(dá)的一類轉(zhuǎn)錄因子，近年來(lái)IRFs逐漸引起人們的關(guān)注，目前已知的家族成員有IRF1-IRF10。已有研究表明，IRFs在SLE發(fā)病中起著一定的作用。如IRF1作為一種促炎的轉(zhuǎn)錄因子，能夠觸發(fā)缺血腎臟腎小管上皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞上促炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，MRL-(Fas)lpr鼠腎小球膜細(xì)胞上促炎性細(xì)胞因子的表達(dá)也增加。IRF3，IRF7在樹突狀細(xì)胞內(nèi)對(duì)病毒和內(nèi)源性核酸免疫識(shí)別時(shí)能介導(dǎo)出Ⅰ型干擾素產(chǎn)物，，包括在SLE發(fā)病中起著決定性作用的TLR7信號(hào)途徑。IRF5對(duì)于免疫細(xì)胞的成熟和TLR信號(hào)是必須的，這兩種機(jī)制在SLE，F(xiàn)cγRⅡB-/-Yaa或者FcγRⅡB-/-鼠形成狼瘡腎炎，狼瘡繼發(fā)姥鮫烷注入中發(fā)揮著作用。 與其它IRFs不同，IRF4的表達(dá)受限于免疫細(xì)胞而非IFNs的調(diào)節(jié)。IRF4在適應(yīng)性免疫中顯示出多種調(diào)節(jié)功能。如B/T細(xì)胞和漿細(xì)胞的成熟，免疫球蛋白類型的轉(zhuǎn)換，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞抑制Th2應(yīng)答的能力，Th17T細(xì)胞的誘導(dǎo)都需要IRF4的參與。IRF4同樣能調(diào)節(jié)體液免疫，因?yàn)樗軈⑴cM2巨噬細(xì)胞的極化。IRF4還能通過(guò)結(jié)合到MyD88上作為TLR信號(hào)的抑制體，事實(shí)上MyD88能削弱其與IRF5和其他下游區(qū)信號(hào)元件的交互作用。例如，敲除IRF4的小鼠產(chǎn)生缺血后炎癥反應(yīng)，加重了缺血性急性腎功能衰竭，而這一現(xiàn)象依賴于腎內(nèi)樹突狀細(xì)胞的氧化應(yīng)激驅(qū)使的IRF4誘導(dǎo)。除此之外，腸壁樹突狀細(xì)胞上細(xì)菌產(chǎn)物能誘導(dǎo)IRF4，這一機(jī)制能保護(hù)小鼠免于患實(shí)驗(yàn)性腸炎。有新近研究提示IRF4可能與SLE/LN發(fā)病有著一定的相關(guān)性。Lech等研究發(fā)現(xiàn)IRF4在SLE和LN發(fā)病中顯示出不同的作用方式。除與SLE發(fā)病密切相關(guān)的IL-17，IL-21外，研究人員還發(fā)現(xiàn)Ets家族中的SPI1通過(guò)與IRF4交互作用能下調(diào)巨噬細(xì)胞上CD68的表達(dá)及其啟動(dòng)子的活性，事實(shí)上，SPI1已被證實(shí)與SLE發(fā)病相關(guān)，而CD68在SLE病人體內(nèi)表達(dá)水平增高。 基于上述IRF4與IL-17，IL-21，SPI1，CD68等已被證實(shí)的在SLE病人發(fā)病中發(fā)揮一定作用的細(xì)胞因子間的相關(guān)關(guān)系，本課題旨在通過(guò)測(cè)定IRF4在SLE病人PBMC上的表達(dá)水平及其基因單核苷酸多態(tài)性與SLE易感性之間的關(guān)聯(lián),從而為探討SLE發(fā)病機(jī)制提供新的思路。 第一部分血清水平IRF4與系統(tǒng)性紅斑狼瘡的相關(guān)性研究 目的從血清水平探討IRF4與SLE的相關(guān)性，尋找新的治療靶點(diǎn)，從而提高SLE患者的生活質(zhì)量。方法采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)（enzyme linked immunosorbent assay, ELISA）分別檢測(cè)90例SLE病人與90例對(duì)照血清中IRF4表達(dá)水平，并結(jié)合問(wèn)卷調(diào)查資料進(jìn)行相關(guān)統(tǒng)計(jì)分析。 結(jié)果SLE病例組與對(duì)照組，狼瘡腎炎組與狼瘡非腎炎組，疾病活動(dòng)期與穩(wěn)定期患者之間的血清IRF4水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均有P0.05）；在SLE患者中，血清IRF4水平與疾病活動(dòng)性指數(shù)評(píng)分之間也未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性；但血清IRF4水平在低補(bǔ)體（C3降低）陽(yáng)性組和陰性組之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Z=-3.141, P=0.002），其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)陽(yáng)性組與陰性組血清IRF4水平未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 結(jié)論本實(shí)驗(yàn)在血清水平未發(fā)現(xiàn)IRF4與SLE相關(guān)性，但加深了我們對(duì)SLE的了解，而且本實(shí)驗(yàn)結(jié)果為研究SLE發(fā)病機(jī)制提供新的思路。 第二部分IRF4基因單核苷酸多態(tài)性與系統(tǒng)性紅斑狼瘡的相關(guān)性研究 目的通過(guò)比較SLE病例組與對(duì)照組IRF4基因（rs872071）的基因頻率與等位基因頻率，分析此位點(diǎn)基因型和等位基因與SLE易感性的關(guān)系，同時(shí)結(jié)合臨床資料，分析其與SLE疾病活動(dòng)度和腎損害的關(guān)系，從基因多態(tài)性角度探討IRF4與SLE易感性的關(guān)聯(lián)。 方法SLE患者共663名(女性588，男性75），平均年齡（35.17±11.39）歲。均來(lái)自安徽省立醫(yī)院和安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院。SLE的分類標(biāo)準(zhǔn)參考美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)1997年修訂的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)照共658名(女性580，男性78）,平均年齡（34.36±11.99）歲，排除風(fēng)濕性疾病。采集所有研究對(duì)象靜脈抗凝血，提取DNA凍存，利用ABI7300PCR儀進(jìn)行基因分型，檢測(cè)rs872071基因型和等位基因頻率，并將各組進(jìn)行比較分析。 結(jié)果（1）SLE病例組與對(duì)照組分析：IRF4基因(rs872071)基因型與基因頻率在病例組與對(duì)照組之間無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(A/G vs. G/G P=0.543, OR=0.872,95%CI=0.562-1.355; G vs. A P=0.512, OR=1.058,95%CI=0.893-1.254; A/A+A/G vs. G/GP=0.475, OR=0.857,95%CI=0.562-1.308)。（2）等位基因頻率(A/G)與SLE疾病活動(dòng)度之間關(guān)系：等位基因頻率在SLE病例活動(dòng)期與穩(wěn)定期之間也未見(jiàn)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(G vs. AP=0.326, OR=0.832,95%CI0.576-1.202; A/A+A/G vs. G/G P=0.466,OR=1.356,95%CI=0.597-3.080)。（3）基因型與基因頻率與狼瘡腎炎的關(guān)系：在狼瘡腎炎兩個(gè)亞型分組中也未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(G/G vs. A/G vs. A/A χ~2=0.611,P=0.631; G vs. A χ~2=0.411, P=0.521)。 結(jié)論IRF4基因（rs872071）在SLE病例組與對(duì)照組之間，疾病活動(dòng)期患者與穩(wěn)定期患者之間，LN與非LN之間分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與中國(guó)漢族人群SLE易感性無(wú)關(guān)聯(lián)。
【關(guān)鍵詞】：紅斑狼瘡 系統(tǒng)性 干擾素調(diào)節(jié)因子類 干擾素調(diào)節(jié)因子類 紅斑狼瘡 系統(tǒng)性 基因多態(tài)性
【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號(hào)】：R593.241;R3416
【目錄】：

• 英文縮略詞表5-6
• 中文摘要6-9
• Abstract9-13
• 第一部分 血清水平 IRF4 與系統(tǒng)性紅斑狼瘡的相關(guān)性研究13-26
• 1 前言13-14
• 2 材料與方法14-19
• 3 結(jié)果19-23
• 4 討論23-24
• 5 結(jié)論24-26
• 第二部分 IRF4 基因單核苷酸多態(tài)性與系統(tǒng)性紅斑狼瘡的相關(guān)性研究26-41
• 1 前言26-27
• 2 材料與方法27-32
• 3 結(jié)果32-38
• 4 討論38-40
• 5 結(jié)論40-41
• 參考文獻(xiàn)41-45
• 附錄45-46
• 致謝46-47
• 綜述47-62
• 參考文獻(xiàn)55-62
• 附件62-64

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  本文關(guān)鍵詞：干擾素調(diào)節(jié)因子4血清水平和基因單核苷酸多態(tài)性與系統(tǒng)性紅斑狼瘡的相關(guān)性研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號(hào)：362721