本文關(guān)鍵詞：兩個(gè)心臟系統(tǒng)疾病家系的分子遺傳學(xué)研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良(limb girdle muscular dystrophies，LGMD)是一組遺傳異質(zhì)性肌源性疾病，主要表現(xiàn)為四肢對(duì)稱性的近端肌肉進(jìn)行性無力萎縮。根據(jù)該病的遺傳方式不同，�？煞譃槌Ｈ旧w顯性遺傳(LGMD1型)和常染色體隱形遺傳(LGMD2型)[1]，由于不同基因的缺陷，每型又分為許多亞型。現(xiàn)1型有8個(gè)亞型(1A-1H)，其致病基因已被確定，2型有16個(gè)亞型(2A-2P)，其2A-2K致病基因和蛋白產(chǎn)物已被明確［3］。其他形式的致病編碼基因現(xiàn)還是一個(gè)未知數(shù)，仍在探索之中。針對(duì)本研究家系的臨床特點(diǎn)和病理研究表現(xiàn)，初步診斷為L(zhǎng)GMD1B型。 肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良1B(LGMD1B)是一種罕見的常染色體顯性遺傳病，主要表現(xiàn)為進(jìn)行性的骨盆帶和肩帶肌肉萎縮，以對(duì)稱性下肢近端進(jìn)行性肌肉萎縮開始，逐漸影響到上肢肌肉萎縮，伴有心臟傳導(dǎo)障礙的擴(kuò)張型心肌病導(dǎo)致心律失常甚至心臟猝死[10]。LGMD1B與位于1q21上的核纖層蛋白LaminA/C編碼基因突變相關(guān)，臨床資料和基因診斷是對(duì)心臟病治療和遺傳咨詢至關(guān)重要的作用。 遺傳性脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)(spinocerebellar ataxias，，SCAs)，是一類具有高度的臨床異質(zhì)性和遺傳異質(zhì)性的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，多為常染色體顯性遺傳(ADSCAs)，也有常染色體隱性遺傳(SCARs)和X連鎖隱性遺傳(SCAXs)。該病主要累及脊髓、小腦和腦干，臨床表現(xiàn)為小腦性共濟(jì)失調(diào)，伴有構(gòu)音障礙、吞咽困難等復(fù)雜的錐體系及錐體外系癥狀。目前已經(jīng)定位了33個(gè)SCA亞型的染色體位置，克隆了21個(gè)SCA亞型的致病基因，其中與動(dòng)態(tài)突變有關(guān)的亞型主要有SCA1、SCA2、SCA3、SCA6、SCA7、SCA17(編碼區(qū)CAG擴(kuò)增)，SCA8(5'UTR的CTG擴(kuò)增)，SCA12(5'UTR的CAG擴(kuò)增)，SCA10(內(nèi)含子ATTCT擴(kuò)增)，SCA31(內(nèi)含子TGGAA擴(kuò)增)和SCA36(內(nèi)含子GGCCTG擴(kuò)增)[21]。 先天性房間隔缺損(atrial septal defect，ASD)是指心房在發(fā)育過程中房間隔吸收和融合出現(xiàn)異常，左右心房之間殘留未關(guān)閉的房間隔，是先心病中最常見的病變。房缺可單獨(dú)存在，也可與其他心血管畸形合并存在，絕大部分由遺傳因素和環(huán)境因素共同作用引起，但也有單基因遺傳的房缺家系。 這次研究主要對(duì)來自西南地區(qū)的1例LGMD和1例SCA伴房間隔缺損先證者進(jìn)行家系的調(diào)查并收集相關(guān)的臨床資料，分別對(duì)其進(jìn)行基因診斷和突變篩查，不僅對(duì)患者確認(rèn)了診斷，還可以確認(rèn)或者排除家系中其他的癥狀，更細(xì)化了基因突變圖譜，對(duì)家系成員的生育指導(dǎo)、疾病控制也有重要意義。 第二章：房室傳導(dǎo)阻滯一家系的遺傳學(xué)研究 研究方法： 對(duì)1例先證者進(jìn)行了家系調(diào)查和臨床資料的相關(guān)收集，采集包括先證者在內(nèi)的8名家系成員以及100名健康對(duì)照者的靜脈血標(biāo)本并提取了基因組DNA。采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)和直接測(cè)序的方法對(duì)收集到的家系成員分別進(jìn)行肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥相關(guān)致病基因進(jìn)行突變檢測(cè)和共分離分析。 研究結(jié)果： 1.該家系為常染色體顯性遺傳模式，先證者臨床表現(xiàn)為對(duì)稱性四肢肌肉無力，活動(dòng)后胸悶、心悸等癥。家族史呈陽性。 2.在家系患者中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的LMNA基因第9號(hào)外顯子22514位核苷酸出現(xiàn)T＞C的突變(c.1558TC),該突變導(dǎo)致LMNA基因編碼蛋白的第520位氨基酸由色氨酸變?yōu)榫彼?Trp520Arg)，其突變位點(diǎn)為本研究首次發(fā)現(xiàn)。家系的正常成員及選取的健康對(duì)照中均未發(fā)現(xiàn)該突變位點(diǎn)。 3.結(jié)合家族史、臨床表現(xiàn)、常規(guī)實(shí)驗(yàn)室的檢查和致病基因LGMD1B突變檢測(cè)，本研究的先證者及患病的家系成員可明確診斷為L(zhǎng)GMD1B.篩選無癥狀家庭成員散發(fā)病例。 第三章：脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)合并房間隔缺損一家系的遺傳學(xué) 研究方法： 對(duì)4代SCA家系分別對(duì)脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)和房間隔缺損兩個(gè)疾病表型進(jìn)行臨床診斷、家系調(diào)查和系譜分析，收集相關(guān)臨床資料及采集靜脈血標(biāo)本，通過聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)和直接測(cè)序的方法對(duì)收集到的家系成員分別進(jìn)行脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)和房間隔缺損相關(guān)致病基因進(jìn)行突變檢測(cè)和共分離分析。 研究結(jié)果： 1.該家系4代共有脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)現(xiàn)癥和已故共15名，呈常染色體顯性遺傳模式，病史回顧示家系患者均無明確誘因出現(xiàn)行走不穩(wěn)、飲水嗆咳、言語不清等共濟(jì)失調(diào)的臨床特征�；蛟\斷發(fā)現(xiàn)該家系患者SCA3致病基因CAG異常擴(kuò)增。 2.在家系中還發(fā)現(xiàn)包括先證者在內(nèi)的5名先天性房缺患者，對(duì)房缺相關(guān)基因進(jìn)行突變篩查發(fā)現(xiàn)3名房缺患者均攜帶有MYH6基因編碼區(qū)的一個(gè)錯(cuò)義突變c.1154CT，導(dǎo)致第385位氨基酸由絲氨酸變?yōu)榱涟彼?Ser385Leu)，其余家系成員無此突變。 3.結(jié)合家族史、臨床表現(xiàn)、常規(guī)實(shí)驗(yàn)室的檢查和致病基因突變檢測(cè)，本研究的先證者可明確診斷為脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)伴房間隔缺損。 4.該家系中SCA和ASD兩種獨(dú)立的疾病表型都分別以常染色體顯性遺傳的方式傳遞，并且分別由SCA3的致病基因和MYH6基因的突變導(dǎo)致。
【關(guān)鍵詞】：LMNA基因 肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良 1B(LGMD1B) 脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)(SCA) 房間隔缺損(ASD) 家系
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號(hào)】：R541.1;R394.3
【目錄】：

• 縮略語表4-5
• Abstract5-8
• 摘要8-11
• 第一章 前言11-13
• 第二章 房室傳導(dǎo)阻滯一家系的遺傳學(xué)研究13-28
• 2.1 引言13-14
• 2.2 材料與方法14-21
• 2.3 結(jié)果21-25
• 2.4 討論25-27
• 2.5 小結(jié)27-28
• 第三章 先天性繼發(fā)孔型房缺伴脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)一家系的遺傳學(xué)研究28-45
• 3.1 引言28
• 3.2 材料與方法28-38
• 3.3 結(jié)果38-42
• 3.4 討論42-44
• 3.5 小結(jié)44-45
• 全文總結(jié)45-46
• 參考文獻(xiàn)46-49
• 文獻(xiàn)綜述49-64
• 參考文獻(xiàn)58-64
• 攻讀碩士期間發(fā)表的論文64-65
• 致謝65

【參考文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫 前1條

1 劉丹;郭洪;王凱;白云;;脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)一家系的遺傳學(xué)研究[J];第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào);2011年11期

  本文關(guān)鍵詞：兩個(gè)心臟系統(tǒng)疾病家系的分子遺傳學(xué)研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號(hào)：357324