小鼠卵母細(xì)胞成熟是一多階段精細(xì)有序調(diào)控的過程。小鼠卵母細(xì)胞生發(fā)泡破裂標(biāo)志著卵母細(xì)胞成熟的開始。生發(fā)泡破裂后,微管在前中期圍繞染色體開始組裝,染色體逐漸遷移至紡錘體的中部,而后者在MⅠ期形成橢圓形雙極結(jié)構(gòu)。隨后,紡錘體遷移至細(xì)胞皮質(zhì),并排出第一極體,細(xì)胞進(jìn)入第二次減數(shù)分裂中期,在此期紡錘體緊貼于質(zhì)膜下方。目前卵母細(xì)胞在胞漿中含有超過80個(gè)小的微管組織中心蛋白。有絲分裂體細(xì)胞中心體形成雙極紡錘體的兩極,促進(jìn)微管成核和紡錘體裝配。減數(shù)分裂卵母細(xì)胞微管組織中心含有圍中心粒物質(zhì)成分：γ-tubulin and pericentrin,后者是一種關(guān)鍵蛋白,用于把γ-tubulin固定在中心粒周圍。在前中期,微管組織中心開始聚集以形成紡錘體極。卵母細(xì)胞微管組織中心的功能與有絲分裂細(xì)胞中心體類似,對減數(shù)分裂紡錘體組裝是必須的,但微管組織中心的組成結(jié)構(gòu)及如何調(diào)節(jié)微管成核和組裝機(jī)制目前并沒有很好闡明。NIMA蛋白激酶是以構(gòu)巢曲霉菌蛋白激酶命名的一種激酶,參與廣泛的有絲分裂進(jìn)程。哺乳動(dòng)物的NIMA基因編碼11種NIMA激酶,報(bào)道顯示NIMA蛋白激酶家族是有絲分裂進(jìn)展中的關(guān)鍵分子,參與了許多重要的有絲分裂過程,如有絲分裂前期中的中心體分離,染色體濃縮,前中期中的核膜破裂和紡錘體組裝,以及有絲分裂周期的退出和細(xì)胞骨架分離。Nek9屬于NIMA蛋白激酶家族,是一分子量107kD的多肽,它的氨基催化末端連接有一段與RCC1同源的序列,后者是小G蛋白Ran的交換因子。在細(xì)胞分裂間期,Nek9的RCC1區(qū)域可以直接與激酶的活性部位結(jié)合起自身抑制作用。哺乳動(dòng)物細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)Nek9與γ-tubulin蛋白共沉淀,并且激活的Nek9多肽在早期細(xì)胞分裂過程中定位于中心體和紡錘體極上。Nek6和Nek7激酶是Nek9的下游激酶,激活后促進(jìn)有絲分裂進(jìn)展,而如果敲減其活性或表達(dá)活性衰減的突變體則導(dǎo)致有絲分裂阻滯和細(xì)胞凋亡。PLKl激酶可以激活Nek9,促使有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白Eg5蛋白上Ser1033磷酸化,后者與CDK1激酶一起,對中心體分離和及時(shí)進(jìn)入有絲分裂周期起關(guān)鍵作用。絲裂原激活蛋白激酶系統(tǒng)(MAPK)是一組蘇/絡(luò)氨酸蛋白激酶家族,參與一系列的包括細(xì)胞增殖、分化、凋亡、應(yīng)激反應(yīng)等關(guān)鍵的細(xì)胞生命進(jìn)程。ERK8是胞外信號調(diào)節(jié)激酶家族(ERK)中新發(fā)現(xiàn)的蛋白激酶,與ERK7擁有69%相同的氨基酸序列。ERK8促進(jìn)增生細(xì)胞核抗原蛋白(proliferating cell nuclear antigen; PCNA)的穩(wěn)定,后者參與基因信息的傳送、協(xié)調(diào)、和刺激過程。目前已知(Human double minute2; HDM2)蛋白參與PCNA降解過程。ERK8可以阻止PCNA和HDM2結(jié)合從而抑制PCNA降解。ERK8還參與調(diào)控細(xì)胞周期。降低ERK8表達(dá)影響正常的細(xì)胞增殖。在MCF-10A細(xì)胞,ERK8是調(diào)節(jié)增殖速率的限速因子,控制細(xì)胞進(jìn)入S期。降調(diào)ERK8導(dǎo)致cyclin D1、cyclin E、p27表達(dá)增高,和cyclin A水平下調(diào)。降調(diào)ERK8表達(dá)后,細(xì)胞增殖速率下降大約2倍。不過,ERK8的功能仍不清楚,關(guān)于其上游激活成分和下游效應(yīng)蛋白的信息仍了解很少。其在減數(shù)分裂中的作用也不清楚�？紤]到減數(shù)分裂過程的精確調(diào)控對于可受精的卵子的產(chǎn)生及后代的健康十分重要。目前關(guān)于Nek9和ERK8激酶的研究主要集中在有絲分裂中方面,對于他們在哺乳動(dòng)物減數(shù)分裂中的作用及其在早期受精卵中的研究尚未見報(bào)道,我們提出了Nek9和ERK8在小鼠卵母細(xì)胞減數(shù)分裂過程和早期受精卵卵裂中發(fā)揮作用的假設(shè)。系統(tǒng)研究了他們在小鼠卵母細(xì)胞減數(shù)分裂過程中的表達(dá)、定位、功能情況以及其在受精卵早期胚胎中的分布情況。本研究包括兩個(gè)部分。 第一章Nek9調(diào)節(jié)小鼠卵母細(xì)胞減數(shù)分裂紡錘體組裝和細(xì)胞周期進(jìn)展及其在早期胚胎中的分布 目的：Nek9在有絲分裂中起重要作用,但其是否參與減數(shù)分裂過程中無中心體的紡錘體組裝和染色體的分離調(diào)控還有待研究。本研究探討其在小鼠卵母細(xì)胞減數(shù)分裂過程中的表達(dá)、定位、功能情況以及其在受精卵早期胚胎中的分布情況。 方法：我們先后進(jìn)行卵母細(xì)胞和受精卵培養(yǎng)、對各期卵母細(xì)胞或受精卵早期胚胎進(jìn)行免疫印跡試驗(yàn)、免疫熒光試驗(yàn)和激光共聚焦掃描檢測；紫杉醇和諾考達(dá)唑處理減數(shù)分裂中期的卵母細(xì)胞；Morpholino顯微注射、染色體鋪片實(shí)驗(yàn)、活細(xì)胞動(dòng)態(tài)觀察錄像實(shí)驗(yàn)等實(shí)驗(yàn)方法,探討其在小鼠卵母細(xì)胞減數(shù)分裂過程具體的作用和早期受精卵卵裂中的分布。獨(dú)立重復(fù)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)用平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)誤表示,觀察的卵子數(shù)目用括號表示(n=)。用SPSS軟件進(jìn)行差異分析。p0.05被定義為差異顯著。 實(shí)驗(yàn)結(jié)果：Nek9在小鼠卵母細(xì)胞減數(shù)分裂成熟中均有表達(dá)和定位：Western blot檢測發(fā)現(xiàn),Nek9在卵母細(xì)胞成熟的各個(gè)階段都有表達(dá),且各期表達(dá)量并無明顯差異。免疫熒光實(shí)驗(yàn)顯示GV期,Nek9定位在生發(fā)泡內(nèi)。生發(fā)泡破裂后,Nek9聚集在濃縮的染色體周圍,在Pro-MI、MI期,Nek9主要定位在紡綞體的兩極上。在在第一次減數(shù)分裂的后期和末期,Nek9主要定位在分離的同源染色體中間和卵母細(xì)胞和極體間的中體上。在MⅡ期,Nek9再次回到紡綞體的兩極上。Nek9與γ-tubulin共定位進(jìn)一步證實(shí)Nek9在減數(shù)分裂期主要分布在紡錘體的兩極上。Nek9在受精卵和早期有絲分裂期胚胎中的亞細(xì)胞定位與卵母細(xì)胞減數(shù)分裂相類似。當(dāng)卵母細(xì)胞進(jìn)入第二次減數(shù)分裂的末期并排出第二極體,Nek9遷移至細(xì)胞中體上。在受精卵兩原核期中,Nek9呈點(diǎn)狀分布在受精卵原核內(nèi)。隨著原核的破裂,Nek9開始在染色體周圍聚集,有絲分裂紡錘體開始形成。在前中期和中期,Nek9穩(wěn)定的表達(dá)在第一次有絲分裂紡錘體的兩極上。當(dāng)合子進(jìn)入第一次有絲分裂后期和末期時(shí),Nek9移動(dòng)到已分離染色體之間的中部或細(xì)胞中體,當(dāng)?shù)谝淮斡薪z分裂完成后,受精卵形成2細(xì)胞胚胎間期,Nek9再一次出現(xiàn)在細(xì)胞核內(nèi)。當(dāng)用紡錘體干擾劑處理減數(shù)分裂中期中的卵母細(xì)胞后,我們發(fā)現(xiàn)在紫杉醇處理組的卵子中,Nek9和γ-tubulin信號不僅在異常的紡錘體極上出現(xiàn)并完全重疊,同時(shí)也出現(xiàn)在異常的胞質(zhì)星體上。在諾考達(dá)唑處理的卵子,微管完全解聚,紡錘體消失,Nek9信號消失在胞漿中。當(dāng)諾考達(dá)唑處理的MI期卵子徹底清洗并培養(yǎng)30分鐘來促進(jìn)微管的再組裝,Nek9又重新出現(xiàn)在重組的紡錘體細(xì)胞器的兩極上。接下來我們采用在卵子中采用Morpholino(MO)抑制Nek9表達(dá),觀察卵母細(xì)胞Nek9受到抑制后其減數(shù)分裂的發(fā)生情況。免疫印跡分析顯示Morpholino處理組Nek9的表達(dá)明顯降低,證明Nek9敲減效率是成功的。在Nek9-MO處理組,卵母細(xì)胞表現(xiàn)出多種形態(tài)異常的有缺陷的紡錘體和排列紊亂的染色體。主要的紡錘體紊亂是異常的紡錘體極,(52%,n=94)主要包括：無極,單級,多極紡錘體,其他紊亂包括超長的紡錘體,和異形的紡錘體伴有星型微管,并出現(xiàn)明顯的染色體排列異常。Nek9-MO注射處理組異常紡錘體的比例(62.2±1.6%,n=94)明顯高于對照組(26.1±1.3%,n=92)p0.05)。而且,Nek9-MO處理組排列紊亂染色體的比例(69.2±0.6%,n=94)與對照組相比(28.1±2.3%,n=92)也有顯著差異。我們的研究發(fā)現(xiàn),Nek9在減數(shù)分裂成熟過程中始終和γ-tubulin共定位,接下來,我們進(jìn)一步研究了Nek9敲減后對γ-tubulin的作用。在對照MO組,γ-tubulin在MI期位于紡錘體的兩極,而在Nek9-MO顯微注射處理組,y-tubulin不再聚集在紡錘體的兩極,而是不規(guī)則的散落在紡錘體纖維上或彌散在細(xì)胞漿中。由于Nek9敲減影響了紡錘體組裝而導(dǎo)致大量卵子阻滯在前中期和中期,我們推測染色體是否也不能得到正確的分離。我們將Nek9MO處理組和對照組的卵子培養(yǎng)12小時(shí)后進(jìn)行染色體鋪片分析。染色體鋪片證實(shí)Nek9降調(diào)后影響了染色體分離。在Nek9降調(diào)組,染色體鋪片顯示染色體仍為2倍體,(10/10)；而在對照組卵母細(xì)胞,同源染色體已分離,染色體為單倍體形式(9/9),提示后期已完成。接下來,我們研究了檢驗(yàn)點(diǎn)蛋白Bub3在Nek9-MO處理組卵母細(xì)胞的分布情況。在Nek9-MO實(shí)驗(yàn)組,細(xì)胞即使經(jīng)過10小時(shí)培養(yǎng)仍阻滯在前中期或中期,特異性的檢驗(yàn)點(diǎn)蛋白Bub3信號仍可以被檢測出。而在對照組,細(xì)胞進(jìn)入后期,Bub3信號消失, Bub3信號提示在Nek9降調(diào)后,紡錘體檢驗(yàn)點(diǎn)被激活。最后,我們采用活細(xì)胞實(shí)時(shí)攝像顯示：在對照組,生發(fā)泡破裂后4小時(shí)可觀察到減數(shù)分裂紡錘體,并且紡錘體緩慢移至卵子皮質(zhì),并大約在生發(fā)泡破裂后9小時(shí)排出第一極體。形成對比的是,在Nek9-MO顯微注射處理組,各種不同的形態(tài)缺陷的紡錘體可以被觀察到,染色體不能分離,甚至在生發(fā)泡破裂后12小時(shí)后還能發(fā)現(xiàn)卵子被阻滯在前中期或中期。而且,在Nek9-MO顯微注射處理組中,沒有發(fā)現(xiàn)有第一極體排出。 結(jié)論：我們的研究顯示Nek9可能是一種中心體相關(guān)蛋白,在小鼠卵母細(xì)胞減數(shù)分裂過程中對紡錘體組裝,紡錘體極形成,染色體排列,第一極體排出都起重要作用。 第二章ERK8在小鼠卵母細(xì)胞減數(shù)分裂中的作用和在早期胚胎中的分布 目的：研究ERK8在小鼠卵母細(xì)胞減數(shù)分裂過程中的表達(dá)、定位、在受精卵早期胚胎中的分布情況,以及其在卵母細(xì)胞減數(shù)分裂成熟過程中的作用。 方法：我們先后進(jìn)行卵母細(xì)胞和受精卵培養(yǎng)、對各期卵母細(xì)胞或受精卵早期胚胎進(jìn)行免疫印跡試驗(yàn)、免疫熒光試驗(yàn)和激光共聚焦檢測、紫杉醇和諾考達(dá)唑處理減數(shù)分裂中期的卵母細(xì)胞、siRNA或抗體顯微注射等實(shí)驗(yàn)方法,探討其在小鼠卵母細(xì)胞減數(shù)分裂過程具體的作用和早期受精卵卵裂中的分布。獨(dú)立重復(fù)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)用平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)誤表示,觀察的卵子數(shù)目用括號表示(n=)。用SPSS軟件進(jìn)行差異分析。p0.05被定義為差異顯著。 結(jié)果：ERK8實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：ERK8在卵母細(xì)胞成熟的各個(gè)階段都有表達(dá),且各期表達(dá)量并無明顯差異。免疫熒光實(shí)驗(yàn)顯示在GV期,ERK8未發(fā)現(xiàn)有明確的定位。在生發(fā)泡破裂后,ERK8開始遷移至染色體的周圍。在第一次減數(shù)分裂前中期、中期、后期、末期和第二次減數(shù)分裂中期,ERK8穩(wěn)定地分布在紡錘體微管上。ERK8信號和α-tubulin信號共染實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)ERK8在減數(shù)分裂中的定位。受精卵和早期有絲分裂期胚胎免疫熒光實(shí)驗(yàn)顯示在兩原核期受精卵,未發(fā)現(xiàn)明顯的ERK8信號。當(dāng)原核核膜破裂后,ERK8開始聚集在染色體的周圍并開始定位在有絲分裂紡錘體微管上。當(dāng)受精卵進(jìn)入有絲分裂后期, ERK8信號仍和α-tubulin有著同樣的定位方式。當(dāng)?shù)谝淮斡薪z分裂完成,形成二細(xì)胞胚胎且細(xì)胞均進(jìn)入間期時(shí),和在原核期類似,此時(shí)無ERK8信號被檢測到。在觀察到ERK8在第一次和第二次減數(shù)分裂中期均定位在紡錘體上之后,我們研究了其與微管的相關(guān)關(guān)系。紫杉醇是一種微管穩(wěn)定劑,紫杉醇處理的卵母細(xì)胞微管紡錘體過度聚集,并且在胞質(zhì)中形成典型和眾多的星體,ERK8信號出現(xiàn)在異常的紡錘體上和胞質(zhì)星體上。接下來,用諾考達(dá)唑處理MⅠ和MⅡ期卵母細(xì)胞使其微管降解,經(jīng)過10分鐘諾考達(dá)唑處理,微管已完全解聚,此時(shí)ERK8從紡錘體消失,彌散在胞質(zhì)中。為了研究ERK8在小鼠卵母細(xì)胞減數(shù)分裂中的作用,我們首先采用抗體注射破壞ERK8蛋白的生物學(xué)活性。我們用ERK8抗體或免疫球蛋白G注射生發(fā)泡期的卵母細(xì)胞。在ERK8抗體注射組,卵母細(xì)胞顯示出各種不同類型的紡錘體缺陷和排列異常的染色體表型。主要的紡錘體異常是無極紡錘體。其他的異常包括單極紡錘體、多極紡錘體、多極紡錘體和小紡錘體、長紡錘體和非成型的紡錘體伴有胞質(zhì)星體。ERK8抗體注射組在出現(xiàn)嚴(yán)重紡錘體異常的同時(shí)多半也伴有染色體排列紊亂,包括輕度排列紊亂和嚴(yán)重排列異常。與對照組(23.2%±2.7%,n=217)相比, ERK8抗體注射組(57.1%±4.9%,n=185,p0.05)紡錘體異常比例明顯增高,有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。ERK8抗體注射組中(60.4%±3.8%,n=185)染色體異常比例同時(shí)也較對照組(20.6%±1.8%,n=217,p0.05)明顯增加。我們進(jìn)一步采用ERK8siRNA干擾觀察卵母細(xì)胞減數(shù)分裂成熟情況。在ERK8-siRNA降調(diào)組,大多數(shù)卵母細(xì)胞表現(xiàn)出明顯異常的紡錘體和染色體表型。ERK8-siRNA顯微注射組異常紡錘體比例(59.3±3.5%,n=159)較對照組(25.3±1.5%,n=155)明顯增加,(p0.05)。ERK8siRNA降調(diào)組染色體異常比例(60.5±3.8%,n=159)與對照組(30.6±3.4%,n=155,p0.05)相比,也明顯增加。最后,我們發(fā)現(xiàn)大多數(shù)ERK8siRNA組卵母細(xì)胞被阻滯在前中期/中期,而對照組細(xì)胞多數(shù)進(jìn)入MⅡ期,ERK8siRNA組極體排放率(31.1±2.8%,n=144)明顯低于對照組極體排放率(63.4±4.2%,n=157,p0.05)。與ERK8siRNA干擾試驗(yàn)結(jié)果相似,ERK8抗體顯微注射組的極體排放率(35.3±5.7%,n=114)明顯低于對照免疫球蛋白注射組(72.7±2.8%,n=125,p0.05)。 結(jié)論：我們研究結(jié)果顯示在小鼠卵母細(xì)胞減數(shù)分裂成熟過程和受精卵和早期卵裂期胚胎中,ERK8可能在微管組裝方面起重要作用。進(jìn)一步研究哺乳動(dòng)物減數(shù)分裂中ERK8的上游激酶和可能的作用底物有重要意義。
【學(xué)位單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位年份】：2013
【中圖分類】：R321.1
【文章目錄】：
摘要
ABSTRACT
第一章 Nek9調(diào)節(jié)小鼠卵母細(xì)胞減數(shù)分裂紡錘體組裝和細(xì)胞周期進(jìn)展及其在早期胚胎中的分布
    摘要
    1 前言
    2 材料與方法
    3 數(shù)據(jù)分析
    4 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
    5 討論
    6 結(jié)論
    7 致謝
    8 參考文獻(xiàn)
第二章 ERK8在小鼠卵母細(xì)胞減數(shù)分裂中的作用和在早期胚胎中的分布
    摘要
    1 前言
    2 材料與方法
    3 數(shù)據(jù)分析
    4 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
    5 討論
    6 結(jié)論
    7 致謝
    8 參考文獻(xiàn)
綜述一
    參考文獻(xiàn)
綜述二
    參考文獻(xiàn)
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致謝
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6 趙麗娟;ERK在偏頭痛動(dòng)物模型中的激活及與肥大細(xì)胞脫顆粒間的關(guān)系[D];山西醫(yī)科大學(xué);2011年

7 譚雪梅;ERK_（1/2）抑制劑聯(lián)合5-FU治療惡性黑素瘤的研究[D];暨南大學(xué);2010年

8 汪晶;Ras和ERK1/2蛋白在腦膠質(zhì)瘤中的表達(dá)及意義[D];南京醫(yī)科大學(xué);2011年

9 耿雪瑞;ERK信號通路及TGF-β1在強(qiáng)脈沖光對成纖維細(xì)胞增殖影響中的作用[D];中南大學(xué);2010年

10 張愛芝;ERK活性對哮喘大鼠CyclinD1表達(dá)的影響及調(diào)控作用[D];山西醫(yī)科大學(xué);2010年

本文編號：2868037