【摘要】：肥大細胞是在IgE介導的過敏反應中起到關鍵作用的效應細胞,當過敏原引發(fā)其表面高親和受體FcsRI聚集交聯(lián)后即可觸發(fā)信號通路的激活從而引起細胞的脫顆粒和炎癥因子的產生。因此,研究抑制IgE和FcεRI言號通路成為研究新的抗過敏藥物的重要手段。 環(huán)氧二烯(Mcoyepoxydiene, MED)是海洋木棲真菌菜豆間坐殼菌(Diaporthe sp. HLY-1)的次級代謝產物,是一個以含有氧橋的八元環(huán)二烯為骨架的化合物。已有的研究顯示MED有抗腫瘤活性,抑制炎癥反應等功能,而過敏反應的發(fā)生和炎癥的產生有密切的關系,但MED在過敏反應發(fā)生的過程中的作用尚無研究。 在本課題研究中發(fā)現(xiàn)MED可明顯抑制抗原引起的肥大細胞脫顆粒和炎癥因子的產生,分子機制研究發(fā)現(xiàn),MED通過抑制抗原刺激引起的酪氨酸激酶(Spleen tyrosine kinase, Syk)的磷酸化后進一步抑制其下游基因磷酸酯酶C(phospholipase C. PLCyl),絲氨酸/蘇氨酸激酶Akt的磷酸化,且MED對在炎癥因子表達中起重要作用的絲裂原活化蛋白激酶(Mitogen activated protein kinase. MAPKs,包括ERK, JNK, p38)磷酸化也有明顯的抑制作用。小鼠被動型皮膚過敏反應(Passive cutaneous anaphylaxis. PCA)模型研究結果表明,MED可明顯抑制小鼠耳朵血管滲透的發(fā)生,發(fā)揮了明顯的抑制過敏反應發(fā)生的作用。綜上所述,MED通過抑制Syk的磷酸化進而抑制PI3K/Akt和MAPKs的信號通路,抑制肥大細胞的活性從而抑制小鼠過敏反應的發(fā)生。本研究為進一步將MED開發(fā)為治療過敏藥物提供了一定的理論依據(jù)。 同時,我們利用了類固醇激素受體輔激活子3(Steriod receptor coactivator. SRC-3)野生型和敲除型小鼠進行過敏的實驗研究。通過體外肥大細胞誘導系統(tǒng)和(Passive systemic anaphylaxis, PSA)動物模型的研究,我們發(fā)現(xiàn)來源SRC-3敲除小鼠的細胞在抗原抗體刺激下炎癥因子的產生量明顯高于來源于野生型小鼠的細胞,動物模型結果顯示,SRC-3敲除小鼠表現(xiàn)出比野生型小鼠更為強烈的過敏反應,提示SRC-3在小鼠過敏反應發(fā)生中起到了一個保護作用。
【學位授予單位】：廈門大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2013
【分類號】：R36

【共引文獻】

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本文編號：2686954