【摘要】：肥大細(xì)胞是在IgE介導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)中起到關(guān)鍵作用的效應(yīng)細(xì)胞,當(dāng)過(guò)敏原引發(fā)其表面高親和受體FcsRI聚集交聯(lián)后即可觸發(fā)信號(hào)通路的激活從而引起細(xì)胞的脫顆粒和炎癥因子的產(chǎn)生。因此,研究抑制IgE和FcεRI言號(hào)通路成為研究新的抗過(guò)敏藥物的重要手段。 環(huán)氧二烯(Mcoyepoxydiene, MED)是海洋木棲真菌菜豆間坐殼菌(Diaporthe sp. HLY-1)的次級(jí)代謝產(chǎn)物,是一個(gè)以含有氧橋的八元環(huán)二烯為骨架的化合物。已有的研究顯示MED有抗腫瘤活性,抑制炎癥反應(yīng)等功能,而過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生和炎癥的產(chǎn)生有密切的關(guān)系,但MED在過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生的過(guò)程中的作用尚無(wú)研究。 在本課題研究中發(fā)現(xiàn)MED可明顯抑制抗原引起的肥大細(xì)胞脫顆粒和炎癥因子的產(chǎn)生,分子機(jī)制研究發(fā)現(xiàn),MED通過(guò)抑制抗原刺激引起的酪氨酸激酶(Spleen tyrosine kinase, Syk)的磷酸化后進(jìn)一步抑制其下游基因磷酸酯酶C(phospholipase C. PLCyl),絲氨酸/蘇氨酸激酶Akt的磷酸化,且MED對(duì)在炎癥因子表達(dá)中起重要作用的絲裂原活化蛋白激酶(Mitogen activated protein kinase. MAPKs,包括ERK, JNK, p38)磷酸化也有明顯的抑制作用。小鼠被動(dòng)型皮膚過(guò)敏反應(yīng)(Passive cutaneous anaphylaxis. PCA)模型研究結(jié)果表明,MED可明顯抑制小鼠耳朵血管滲透的發(fā)生,發(fā)揮了明顯的抑制過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生的作用。綜上所述,MED通過(guò)抑制Syk的磷酸化進(jìn)而抑制PI3K/Akt和MAPKs的信號(hào)通路,抑制肥大細(xì)胞的活性從而抑制小鼠過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生。本研究為進(jìn)一步將MED開(kāi)發(fā)為治療過(guò)敏藥物提供了一定的理論依據(jù)。 同時(shí),我們利用了類(lèi)固醇激素受體輔激活子3(Steriod receptor coactivator. SRC-3)野生型和敲除型小鼠進(jìn)行過(guò)敏的實(shí)驗(yàn)研究。通過(guò)體外肥大細(xì)胞誘導(dǎo)系統(tǒng)和(Passive systemic anaphylaxis, PSA)動(dòng)物模型的研究,我們發(fā)現(xiàn)來(lái)源SRC-3敲除小鼠的細(xì)胞在抗原抗體刺激下炎癥因子的產(chǎn)生量明顯高于來(lái)源于野生型小鼠的細(xì)胞,動(dòng)物模型結(jié)果顯示,SRC-3敲除小鼠表現(xiàn)出比野生型小鼠更為強(qiáng)烈的過(guò)敏反應(yīng),提示SRC-3在小鼠過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生中起到了一個(gè)保護(hù)作用。
【學(xué)位授予單位】：廈門(mén)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類(lèi)號(hào)】：R36

【共引文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2686954