【摘要】： 背景： 近十年來(lái)造血干細(xì)胞(Hematopoietic stem cell，HSC)研究取得了長(zhǎng)足的進(jìn)展，然而，對(duì)干細(xì)胞行為的許多基本問(wèn)題的理解仍存在很多爭(zhēng)議。造成這種狀況的一個(gè)重要原因是以往研究大多針對(duì)HSC這個(gè)不均一的群體，且多為端點(diǎn)分析；而非針對(duì)單個(gè)造血干細(xì)胞的連續(xù)性研究。僅通過(guò)某一端點(diǎn)的結(jié)果來(lái)回顧性推測(cè)中間過(guò)程中發(fā)生的情形是很困難的，實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞及其子代的行為和歸宿的連續(xù)觀察成為干細(xì)胞生物學(xué)越來(lái)越迫切的需要。實(shí)時(shí)成像技術(shù)是一個(gè)有力的工具，可更清晰直觀的研究正�；蚪�(jīng)基因調(diào)控的HSC特性。 干細(xì)胞具備自我更新和多系分化的基本特性，目前主要通過(guò)體外功能實(shí)驗(yàn)來(lái)間接反映造血干細(xì)胞的特性。因其模擬體內(nèi)生理環(huán)境的特點(diǎn)，長(zhǎng)期培養(yǎng)(Longterm culture，LTC)比其它體外培養(yǎng)方法更能反映和維持HSC特性。它部分的重現(xiàn)了體內(nèi)造血干細(xì)胞壁龕的功能，為造血干細(xì)胞提供了一個(gè)特殊的微環(huán)境，通過(guò)細(xì)胞之間的相互作用影響和調(diào)節(jié)干細(xì)胞數(shù)量和功能。在體系中存在兩種形態(tài)：鵝卵石樣區(qū)域(cobblestone area，CA)和基質(zhì)細(xì)胞上集落(colony on stroma，COS)，它們的動(dòng)態(tài)變化在一定程度上重演了體內(nèi)造血重建的過(guò)程。CA是造血細(xì)胞在基質(zhì)細(xì)胞下方形成的區(qū)域，在顯微鏡下呈鵝卵石樣，可長(zhǎng)時(shí)間存在(大于4周)，在所有體外實(shí)驗(yàn)方法中是一個(gè)最能反映HSC自我更新的指標(biāo)。CA周圍常伴隨著集落形成(COS)，位于基質(zhì)細(xì)胞上方，通常認(rèn)為是CA細(xì)胞分化的后代，但至今并無(wú)直接的證據(jù)表明COS與CA的關(guān)系。鵝卵石樣區(qū)域形成細(xì)胞(cobblestone area forming cell，CAFC)和長(zhǎng)期培養(yǎng)啟動(dòng)細(xì)胞(long-term culture initiating cells，LTC-IC)同屬長(zhǎng)期培養(yǎng)中的兩種細(xì)胞類型，前者屬形態(tài)學(xué)的概念，后者屬功能性概念，兩者的范疇有極大的重疊，比集落形成測(cè)試中的高增殖潛能集落形成細(xì)胞(high proliferative potential colony forming cell，HPP-CFC)和混合集落(colony forming unit-granulocyte，，eythrocyte，macrophage，megakaryocyte，CFU-GEMM)更原始，大致相當(dāng)于體內(nèi)功能實(shí)驗(yàn)的長(zhǎng)期重建造血細(xì)胞。 和其它體外培養(yǎng)方法一樣，經(jīng)典的長(zhǎng)期培養(yǎng)也是端點(diǎn)研究，只能對(duì)數(shù)個(gè)時(shí)間點(diǎn)的結(jié)果進(jìn)行觀察，而非連續(xù)性觀察，因此尚有許多問(wèn)題懸而未決。在長(zhǎng)達(dá)5周以上的培養(yǎng)過(guò)程中，“黑箱子”里面發(fā)生了什么樣的改變導(dǎo)致上述的觀察結(jié)果?COS是否由CA衍生而來(lái)?HSC與HPC形成CA有何本質(zhì)區(qū)別?HSC的持續(xù)CA形成是否與早期行為特性有關(guān)?早期CA形成過(guò)程是否存在預(yù)示HSC特性的指標(biāo)?HSC細(xì)胞如何與基質(zhì)細(xì)胞相互作用?為了連貫而細(xì)致的記錄細(xì)胞行為，必須借助新的觀察工具——實(shí)時(shí)成像技術(shù)。然而，活細(xì)胞實(shí)時(shí)成像技術(shù)用于分析造血干細(xì)胞在長(zhǎng)期培養(yǎng)體系中的特征尚存在諸多挑戰(zhàn)。 目的：在模擬體內(nèi)生理環(huán)境的體外長(zhǎng)期培養(yǎng)體系中，實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)、比較小鼠造血干細(xì)胞和造血祖細(xì)胞(Hematopoietic progenitor cell，HPC)的生物學(xué)行為、與基質(zhì)細(xì)胞相互作用、鵝卵石樣區(qū)域形成的規(guī)律。通過(guò)建立適合于LTC的實(shí)時(shí)成像和分析方法，為體外更直觀的研究HSC的行為特性和評(píng)價(jià)干細(xì)胞壁龕建立新的平臺(tái)。 方法： 1．純化和驗(yàn)證小鼠造血干祖細(xì)胞群。C57BL／6小鼠骨髓細(xì)胞進(jìn)行多色標(biāo)記，流式細(xì)胞術(shù)分選出CD34~-LKS、CD34~+LKS和LKS~-細(xì)胞群，體內(nèi)外功能檢測(cè)比較三組細(xì)胞亞群自我更新和多系分化的能力。單個(gè)細(xì)胞在體外液體培養(yǎng)10-14天，給予支持向髓系分化的細(xì)胞因子，增殖分化的集落以顯微鏡檢查，明確集落所含的終末分化細(xì)胞類型(粒系、巨噬系、紅系和巨核系，nmEM)，從而回顧性分析初始細(xì)胞的多系分化潛能。在致死劑量照射的受體小鼠體內(nèi)進(jìn)行移植并比較競(jìng)爭(zhēng)性造血重建能力：流式細(xì)胞儀分離出CD45.1小鼠CD34~-LKS和CD34~+LKS細(xì)胞群，分別以50個(gè)CD34~-LKS細(xì)胞或300個(gè)CD34~+LKS細(xì)胞，和來(lái)自CD45.1／CD45.2小鼠的1×10~5個(gè)骨髓細(xì)胞一起注入CD45.2受體小鼠體內(nèi)，移植后于3周、12周和5月采集外周血，以流式細(xì)胞儀檢測(cè)供體細(xì)胞植入率。 2．比較三種不同來(lái)源的壁龕細(xì)胞。以MC3T3-E1亞克隆4分化的成骨細(xì)胞(OB)、來(lái)源于小鼠胎肝的AFT024細(xì)胞系和小鼠骨髓來(lái)源的原代基質(zhì)細(xì)胞(primary stroma，PS)為研究對(duì)象，比較對(duì)LTC 5周小鼠骨髓鵝卵石樣區(qū)域形成細(xì)胞頻率的影響。C57BL／6小鼠骨髓細(xì)胞重懸于加有10~(-6) M氫化可的松的造血干細(xì)胞長(zhǎng)期液體培養(yǎng)基MyeloCult~(TM) M5300，以有限稀釋法接種在飼養(yǎng)層上進(jìn)行共培養(yǎng)，33℃條件下長(zhǎng)期培養(yǎng)5周，CAFC頻率根據(jù)泊松分布統(tǒng)計(jì)由線性回歸分析每孔接種密度對(duì)應(yīng)于陰性孔比例的對(duì)數(shù)決定。 3．比較純化的小鼠造血干祖細(xì)胞在LTC中的CA和COS形成特點(diǎn)。在上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果的基礎(chǔ)上，以PS為飼養(yǎng)層細(xì)胞，應(yīng)用傳統(tǒng)的長(zhǎng)期培養(yǎng)方法，將小鼠骨髓細(xì)胞中分離出來(lái)的CD34~-LKS、CD34~+LKS和LKS~-細(xì)胞群長(zhǎng)期培養(yǎng)5周以上，比較每周的CA和COS形成率，流式細(xì)胞術(shù)測(cè)定造血干祖細(xì)胞在骨髓中的含量，比較三組細(xì)胞群對(duì)每周CA形成的實(shí)際作用。 4．建立長(zhǎng)期(5周以上)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)和分析LTC中的HSC行為的方法。應(yīng)用實(shí)時(shí)成像技術(shù)連續(xù)監(jiān)測(cè)綠色熒光蛋白(green fluorescent protein，GFP)轉(zhuǎn)基因小鼠的純化HSC和HPC在原代骨髓基質(zhì)細(xì)胞層上長(zhǎng)期培養(yǎng)的細(xì)胞分裂／休眠、增殖／死亡、分化／自我更新、移行、CA形成的動(dòng)態(tài)變化等行為和歸宿。隨訪多個(gè)目標(biāo)細(xì)胞，進(jìn)行短間歇明視野拍攝，自動(dòng)記憶物理位置，每間隔10分鐘隨訪。結(jié)合每100分鐘一次的熒光視野拍攝，提高細(xì)胞跟蹤的精確性，同時(shí)降低對(duì)細(xì)胞的光毒性，使5周以上的長(zhǎng)期拍攝成為可能。使用多個(gè)相鄰視野組合成的拼圖(mosaic)以跟蹤跨視野移動(dòng)的細(xì)胞。對(duì)每一視野進(jìn)行z軸不同位置自動(dòng)多層掃描，使處在不同層面的CA和COS均能清晰聚焦。開(kāi)發(fā)適合長(zhǎng)期培養(yǎng)圖像遞呈和分析的軟件，建立分析HSC特性的參數(shù)。 結(jié)果： 1．nmEM四系都存在提示初始細(xì)胞的狀態(tài)較為原始，在體外液體培養(yǎng)2周后幾無(wú)LKS~-細(xì)胞能同時(shí)向四系分化，約9％的CD34~+LKS單個(gè)細(xì)胞在體外增殖分化成nmEM四系，而CD34~-LKS亞群中有相當(dāng)一部分(＞30％)具有多系分化特性�？ǚ綑z驗(yàn)比較三種亞群形成nmEM的細(xì)胞百分率(p＜0.001，n=180)。50個(gè)CD34~-LKS細(xì)胞在移植后3、12、21周的平均植入率分別為17.8％、18.8％、15.2％；300個(gè)CD34~+LKS細(xì)胞在移植后3、12、21周的平均植入率分別為9.6％、1.3％、0.8％。 2．在原代骨髓基質(zhì)細(xì)胞上長(zhǎng)期培養(yǎng)5周，每12×10~4骨髓細(xì)胞有一個(gè)CAFC。而與AFT024共培養(yǎng)，則每27×10~4個(gè)骨髓細(xì)胞有一個(gè)CAFC。MC3T3-E1亞克隆4分化的成骨細(xì)胞系的支持能力最差，每2×10~6個(gè)骨髓細(xì)胞有一個(gè)CAFC。原代骨髓基質(zhì)細(xì)胞上的CAFC得率為AFT024的2.2倍，成骨細(xì)胞的17倍。 3．三組細(xì)胞群的CA和COS隨時(shí)間的動(dòng)態(tài)變化呈不同跨度的單峰曲線。CD34~-LKS細(xì)胞在第二周形成CA和COS，并在第三、四周達(dá)到高峰，可一直持續(xù)到第六周。CD34~+LKS細(xì)胞則在第一周就已形成CA和COS，維持至第三至四周下降。LKS~-細(xì)胞在第一周同時(shí)形成CA和COS，之后減少，第二周起就幾乎不能檢測(cè)到。CA和COS動(dòng)態(tài)變化有良好的相關(guān)性。從每周的構(gòu)成比來(lái)看，早期CA(1～2周)反映的是LKS~-細(xì)胞的活動(dòng)，中期(3～4周)CA主要是CD34~+LKS的貢獻(xiàn)。第四周起，CD34~-LKS的權(quán)重逐漸增加，培養(yǎng)晚期(5～6周)幾乎所有CA均來(lái)自CD34~-LKS這個(gè)亞群。 4．(1)通過(guò)對(duì)長(zhǎng)期培養(yǎng)的進(jìn)一步實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，直接觀察到CA細(xì)胞逐漸移行至基質(zhì)細(xì)胞上方成為COS細(xì)胞的過(guò)程。CAFC與形成的CA存在一對(duì)一和一對(duì)多的關(guān)系。HSC形成CA在時(shí)間和空間上都表現(xiàn)出多峰(multiple waves)的形式，而不是持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的單峰曲線，比上述非連續(xù)觀察更精確的體現(xiàn)出動(dòng)態(tài)變化的規(guī)律。HPC形成早期CA所需時(shí)間分別為2.5至3.2天，比HSC更早(提前24小時(shí)以上)(p＜0.05)。(2)三組細(xì)胞群均存在潛行、蟄伏于體外壁龕的行為，長(zhǎng)期造血重建的干細(xì)胞(long term haematopoietic stem cell，LT-HSC)在第一次分裂前總共蟄伏于基質(zhì)下的時(shí)間最長(zhǎng)，約27小時(shí)，短期造血重建的干細(xì)胞(short termhaematopoietic stem cell，ST-HSC)其次為19小時(shí)，HPC最短約13小時(shí)。差別均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＜0.05)。(3)第一代LT-HSC進(jìn)入分裂周期所需時(shí)間最長(zhǎng)，約37.8小時(shí)，ST-HSC需31.9小時(shí)，HPC最短，平均需24小時(shí)，三組亞群之間有顯著差異。但從第二代起，細(xì)胞進(jìn)入下一次分裂的時(shí)間同步化，亞群之間的差別不大。(4)對(duì)CAFC姐妹細(xì)胞分裂時(shí)間差異的分析提示第二代與第三代姐妹細(xì)胞在分裂時(shí)間上具有同步性，LT-HSC并未比ST-HSC和HPC顯示更多姐妹細(xì)胞的異質(zhì)性(姐妹細(xì)胞差異值的標(biāo)準(zhǔn)差分別為0.76小時(shí)、0.65小時(shí)和0.75小時(shí))。 結(jié)論： 1．CD34~-LKS細(xì)胞群為L(zhǎng)T-HSC的免疫表型，CD34~+LKS細(xì)胞群為ST-HSC的免疫表型，LKS~-亞群為HPC的免疫表型。 2．比較AFT024、成骨細(xì)胞和原代骨髓基質(zhì)細(xì)胞這三種不同來(lái)源的壁龕細(xì)胞，其中原代骨髓基質(zhì)細(xì)胞支持骨髓單個(gè)核細(xì)胞CAFC能力最強(qiáng)，故選為本研究長(zhǎng)期培養(yǎng)的飼養(yǎng)層細(xì)胞。 3．LT-HSC、ST-HSC和HPC細(xì)胞在長(zhǎng)期培養(yǎng)中均能形成CA和COS單峰動(dòng)態(tài)變化，但三組亞群出現(xiàn)集落、持續(xù)和高峰時(shí)間各不相同。COS伴隨CA出現(xiàn)，與CA有相似的時(shí)間動(dòng)力曲線，兩者之間存在相關(guān)性。 4．本研究將實(shí)時(shí)成像系統(tǒng)應(yīng)用在經(jīng)典的LTC中，建立了對(duì)小鼠HSC進(jìn)行長(zhǎng)期實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)的可行的方法以及評(píng)價(jià)HSC行為的一系列參數(shù)，為進(jìn)一步直觀的研究干細(xì)胞行為特性和干細(xì)胞壁龕的相互作用提供了新的平臺(tái)。(1)長(zhǎng)期實(shí)時(shí)成像使單個(gè)HSC細(xì)胞發(fā)展為一個(gè)大集落的過(guò)程可視化，為CA衍生為COS來(lái)源提供了直接證據(jù)。(2)HSC的CA形成在時(shí)間和空間上都表現(xiàn)為多峰。(3)與ST-HSCs和HPCs細(xì)胞群相比，LT-HSC細(xì)胞群傾向于和壁龕有更長(zhǎng)時(shí)間的接觸，在第一次分裂之前的休眠期更長(zhǎng)，但在以后的細(xì)胞分裂中未見(jiàn)明顯的休眠期和非同步性姐妹細(xì)胞分裂時(shí)間。LT-HSC的CA形成時(shí)間也明顯延遲且持續(xù)更久。
【學(xué)位授予單位】：復(fù)旦大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2009
【分類號(hào)】：R329

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10 張 力;帕金森病神經(jīng)干細(xì)胞移植治療進(jìn)展[N];中國(guó)中醫(yī)藥報(bào);2004年

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1 王吉?jiǎng)?TRAIL逆轉(zhuǎn)白血病骨髓基質(zhì)細(xì)胞粘附介導(dǎo)Jurkat細(xì)胞耐藥的研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2005年

2 劉占川;rhG-CSF動(dòng)員自體骨髓基質(zhì)細(xì)胞治療鼠局灶性腦缺血實(shí)驗(yàn)研究[D];吉林大學(xué);2006年

3 金鈁;組織工程骨修復(fù)牙槽骨缺損與正畸牙齒移動(dòng)[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2004年

4 崔玉明;組織工程化軟骨修復(fù)兔關(guān)節(jié)軟骨缺損及其相關(guān)研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2004年

5 梁蓉;正常人骨髓成纖維樣基質(zhì)細(xì)胞系對(duì)急性髓細(xì)胞性白血病細(xì)胞增殖、分化和凋亡的影響[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2004年

6 朱國(guó)強(qiáng);IGF-1基因轉(zhuǎn)染骨髓基質(zhì)細(xì)胞應(yīng)用于牙周組織工程的基礎(chǔ)與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2004年

7 宋艷秋;抗VEGF靶向治療白血病的研究[D];吉林大學(xué);2006年

8 顧祖超;自體骨髓基質(zhì)細(xì)胞定向誘導(dǎo)成骨分化修復(fù)節(jié)段性骨缺損的實(shí)驗(yàn)研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2002年

9 趙延欣;重組人粒細(xì)胞集落刺激因子對(duì)局灶性腦缺血保護(hù)作用機(jī)制的研究[D];復(fù)旦大學(xué);2004年

10 鐘池;骨髓基質(zhì)細(xì)胞靜脈注射治療大鼠短暫性局灶性腦缺血的研究[D];復(fù)旦大學(xué);2003年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 李軍;兔骨髓基質(zhì)細(xì)胞的培養(yǎng)及向成骨細(xì)胞分化的實(shí)驗(yàn)研究[D];山東中醫(yī)藥大學(xué);2004年

2 仲維廣;兔骨髓基質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)成骨及與珊瑚聯(lián)合培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)研究[D];昆明醫(yī)學(xué)院;2004年

3 郭偉翔;大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞體外定向分化為心肌細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)研究[D];東北師范大學(xué);2005年

4 高全文;VEGF基因轉(zhuǎn)染的骨髓基質(zhì)細(xì)胞復(fù)合磷酸鈣陶瓷成骨能力研究[D];中國(guó)人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué);2003年

5 陳明;兔骨髓基質(zhì)細(xì)胞附著于自體牙骨質(zhì)片生長(zhǎng)的體外研究[D];第一軍醫(yī)大學(xué);2004年

6 周江;骨髓基質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞聯(lián)合種植構(gòu)建組織工程化骨的研究[D];四川大學(xué);2003年

7 谷云風(fēng);RCAS1在再生障礙性貧血中的表達(dá)[D];山西醫(yī)科大學(xué);2010年

8 姜揚(yáng);靜脈注射骨髓基質(zhì)細(xì)胞治療大鼠局灶性腦缺血BDNF表達(dá)的實(shí)驗(yàn)研究[D];中國(guó)醫(yī)科大學(xué);2005年

9 張鵬;骨碎補(bǔ)提取液對(duì)兔骨髓基質(zhì)細(xì)胞增殖影響的實(shí)驗(yàn)研究[D];山東中醫(yī)藥大學(xué);2005年

10 石艷玲;靜脈注射骨髓基質(zhì)細(xì)胞增加腦梗死大鼠血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)[D];中國(guó)醫(yī)科大學(xué);2005年

本文編號(hào)：2579749