【摘要】：心肌梗死會導(dǎo)致心肌細(xì)胞的喪失、心肌纖維化和心室重構(gòu),隨之而來的心腔擴(kuò)大和神經(jīng)激素系統(tǒng)激活,特別是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活,引起心肌功能的進(jìn)行惡化,最終發(fā)展為心力衰竭。本研究通過結(jié)扎大鼠冠狀動脈建立心肌梗死誘導(dǎo)的心力衰竭模型,觀察liguzinediol對各組大鼠心功能的保護(hù)作用,明確其對心衰后腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)、炎癥、氧化應(yīng)激以及心室重構(gòu)的影響,并探討藥物對TGF-β1/Smads通路的作用,旨在為liguzinediol臨床用于心衰的治療提供實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。方法與結(jié)果：1. Liguzinediol對心梗致心衰大鼠心功能的影響用結(jié)扎冠狀動脈方法復(fù)制大鼠由心肌梗死導(dǎo)致的充血性心力衰竭模型。設(shè)假手術(shù)組,模型組,liguzinediol低、中、高劑量(5、10、20 mg·kg-1)組及陽性藥(Captopril 10 mg·kg-1, Digoxin 0.032mg·kg-1)組。造模2周后測超聲心動圖,將EF55%的大鼠隨機(jī)分到除假手術(shù)之外的各組,開始灌胃給藥,8周后測各組大鼠超聲心動圖。觀察指標(biāo)為：射血分?jǐn)?shù)(EF)、左心室短軸縮短率(LVFS)、舒張期左心室容量(LV Vol;d)、收縮期左心室容量(LV Vol;s),每搏輸出量(SV)和每分輸出量(Co)。隨后記錄血流動力學(xué),觀察指標(biāo)為左心室收縮壓(LVSP)、左心室舒張末期壓(LVEDP)、左室內(nèi)壓最大上升速率(+dp·dtmax-1)、左室內(nèi)壓最大下降速率(-dp·dtmax-1)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)和平均動脈壓(MAP)。結(jié)果表明冠脈結(jié)扎致心衰模型大鼠的EF、LVFS、SV、CO和LVSP、±idp·dtmax-1、SBP、DBP、MAP均明顯下降,LV Vol;s、LV Vol;d和LVEDP均明顯升高。用Liguzinediol 5、10、20 mg·kg-1治療2個月后模型大鼠組EF、LVFS、CO、LVSP、±dp·dtmax-1、SBP、DBP、MAP均明顯升高,LVEDP明顯下降,10、20 mg·kg-1還可升高SV,此外20 mg·kg-1可抑制LV Lol;s的升高。2. Liguzinediol對心梗致心衰大鼠RAAS、促炎癥因子和氧化應(yīng)激的影響檢測血流動力學(xué)之后取血,分別留取血清、血漿及心肌組織,其中用放射免疫法檢測血漿中血管緊張素II(Ang Ⅱ)、醛固酮(ALD)和腎素活性(PRL1)含量。結(jié)果表明冠脈結(jié)扎模型組大鼠PRL、ALD、Ang Ⅱ均顯著升高,而給藥后各組PRL、ALD、Ang Ⅱ均降低,尤以是Captopril以及l(fā)iguzinediol 20 mg·kg-1組最為明顯。用放射免疫法檢測血清中白介素-1p(IL-1β)和白介素-6(IL-6)含量,用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清中腫瘤壞死因子(TNF-α)含量,結(jié)果顯示冠脈結(jié)扎模型組大鼠血清中IL-6、IL-1β和TNF-α均明顯增高,而給藥后均能不同程度降低三者含量,尤其是Digoxin口liguzinediol 20 mg·kg-1組作用更為明顯。WST。1法檢測留取心肌組織中超氧化物岐化酶(SOD)含量,TBA法檢測心肌組織中丙二醛(MDA)含量,結(jié)果表明心衰模型心肌組織中SOD含量明顯減少,MDA明顯增多,給藥后liguzinediol各劑量組均能升高SOD含量,降低MDA水平。3. Liguzinediol對心梗致心衰大鼠心室重構(gòu)的影響稱重心臟和左心室重量,計(jì)算心臟質(zhì)量指數(shù)(HMI)和左心室質(zhì)量指數(shù)(LVMI);HE染色、Masson染色光鏡觀察心肌細(xì)胞及心肌細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu),透射電鏡觀察心肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)；酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清I型膠原及III型膠原含量；堿水解法檢測心肌組織中羥脯氨酸(HYP)含量；Western blot法檢測心肌組織中基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP2)、基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP9)和金屬蛋白酶組織抑制劑1(TIMP1)的蛋白表達(dá)。結(jié)果顯示,模型組HMI、LVMI均升高,給藥后各組HMI和LVMI均降低,尤其lliguzinediol 20 mg·kg-1組降低明顯；HE染色中,模型組心肌細(xì)胞重度變性壞死；同時(shí)透射電鏡觀察的超微結(jié)構(gòu)顯示模型組線粒體腫脹、破裂,形成空泡,嵴斷裂,散在分布,肌原纖維溶解,排列紊亂,基質(zhì)密度降低,細(xì)胞間隙擴(kuò)大；在Masson染色中,模型組可見藍(lán)色膠原沉積明顯增多,IOD值也明顯升高；模型組Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原、Ⅰ/Ⅲ型膠原的比例及HYP含量均升高,表明模型組細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)明顯,膠原沉積急劇增加,纖維化程度顯著。在給予liguzinediol之后,各劑量組均能不同程度地減輕心肌細(xì)胞壞死、線粒體破裂及肌纖維溶解現(xiàn)象,改善心肌纖維化,尤其以高劑量組作用最為明顯。模型組MMP-2、MMP-9和TIMP-1均明顯升高,在給予liguzinediol5、10、20 mg·kg-1治療后MMP-2、MMP-9和TIMP-1均降低,以liguzinediol 20 mg·kg-1組降低最為顯著。4. Liguzinediol對心梗致心衰大鼠心肌組織TGF-β1/Smads通路的影響ELISA法檢測血清中TGF-p含量；Western blot法檢測心肌組織中TGF-β1/Smad2/Smad3/Smad7/Endoglin蛋白表達(dá)；Real-time PCR法檢測心肌組織中TGF-β1/Smad2/Smad3/Smad7/Endoglin mRNA水平。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,模型組血清中TGFβ1含量明顯升高,同樣升高的還有心肌組織中TGFβ1、Smad2、Smad3、Smad7、Endoglin的蛋白及mRNA表達(dá),給予liguzinediol后,血清中TGFβ1含量下降,心肌組織中TGFβ1、 Smad2、Smad3、Smad7、Endoglin的蛋白及]mRNA表達(dá)均明顯降低。結(jié)論：對于心梗致心衰大鼠,liguzinediol對心功能有重要保護(hù)作用,可通過抑制RAAS系統(tǒng)過度激活,減少促炎癥因子釋放,減輕氧化應(yīng)激反應(yīng),以及改善病理性心室重構(gòu)來恢復(fù)衰竭心臟的舒縮功能,且其作用機(jī)制可能與TGF-β/Smads通路有關(guān)。
【學(xué)位授予單位】：南京中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號】：R965;R-332

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本文編號：2521423