【摘要】： APECED是一種罕見的常染色體隱性遺傳病,主要表現(xiàn)為多腺體的自身免疫病,通常還伴有白色念珠菌感染。研究證實自身免疫調(diào)節(jié)因子(AIRE)基因的突變是導(dǎo)致APECED的關(guān)鍵因素。由于AIRE主要表達在中樞和外周的多種免疫器官上,因此推測在正常條件下AIRE很可能在維持自身耐受中發(fā)揮重要作用。我們課題組及其它研究者以往研究表明AIRE可通過調(diào)控胸腺中多種外周組織特異性抗原的表達,誘導(dǎo)胸腺中自身反應(yīng)T細胞的清除,從而維持中樞免疫耐受防止自身免疫。然而這種中樞耐受機制的存在并不排除AIRE可能還具有外周免疫耐受的作用,同時APECED的一些癥狀,如念珠菌感染以及AIRE敲除鼠呈現(xiàn)出涎腺炎等,這些現(xiàn)象無法用AIRE的中樞耐受作用機制解釋。因此,提示AIRE在外周免疫組織中的表達也具有一定的作用,但其確切的作用及作用機制目前仍不清楚。 為了闡明AIRE在外周免疫組織中表達的作用和意義,本研究以探討AIRE在外周免疫耐受中的作用及其對外周APC功能的影響為目的,從以下三方面進行研究: 1、首先觀察AIRE的組織及細胞學(xué)分布情況,以明確AIRE的外周分布特點。研究結(jié)果顯示AIRE除表達于中樞免疫器官(包括骨髓、胸腺)及細胞(骨髓誘導(dǎo)的DCs)外,還可表達在外周免疫器官(包括脾和淋巴結(jié))及APCs上(PBMC及脾臟DCs)。提示AIRE可能在外周免疫系統(tǒng)中也發(fā)揮一定的作用。 2、通過研究T1DM患者及NOD鼠外周AIRE的表達變化,分析AIRE在外周免疫耐受中的作用。研究結(jié)果表明NOD鼠存在外周自身免疫及耐受異常,并且T1DM患者外周PBMC及NOD鼠外周脾臟DCs的AIRE表達較正常組低,通過將AIRE轉(zhuǎn)染至脾臟DCs,發(fā)現(xiàn)AIRE可部分恢復(fù)脾臟DCs組織限制性抗原的表達,說明在正常機體內(nèi)外周表達的AIRE可能通過調(diào)節(jié)DCs上組織限制性抗原的表達維持外周耐受,T1DM外周耐受存在的異常可能與AIRE表達異常有關(guān)。 3、通過將AIRE基因轉(zhuǎn)入APC細胞中,探討AIRE對外周APC功能的影響及其在外周耐受中的作用機制。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)AIRE可影響多種APC表面分子的表達,包括下調(diào)MHC-II類分子及CD86,對不同TLRs的表達也有不同影響;并且,AIRE可通過調(diào)控TLR9的表達直接或間接影響CD4+CD25+Treg細胞的誘導(dǎo)產(chǎn)生及功能。結(jié)果表明AIRE可通過對外周免疫器官的APC多種分子(MHC-II類分子、CD86、TLRs)的調(diào)控,參與外周免疫系統(tǒng)中APC的多種免疫生物學(xué)效應(yīng),維持機體正常免疫防御和免疫穩(wěn)定功能。 本研究意義在于:1、揭示了AIRE在外周免疫組織中表達的作用和意義;2、合理解釋了AIRE突變所引起的APECED疾病中免疫穩(wěn)定和免疫防御所致的自身免疫和免疫缺陷并存的現(xiàn)象。為全面理解AIRE突變在APECED發(fā)病中的作用機制提供了新的實驗依據(jù),并為應(yīng)用AIRE基因誘導(dǎo)耐受,干預(yù)治療自身免疫病、移植排斥等開辟了新的思路。
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【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2008
【分類號】：R392

【參考文獻】

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1 于春雷,楊輝,勞鳳學(xué),柳忠輝,李一;穩(wěn)定表達的人自身免疫調(diào)節(jié)因子HeLa細胞的建立及鑒定[J];吉林大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版);2003年02期

2 陳繼冰;李一;楊巍;李欣;馬迪;;Aire對胸腺髓質(zhì)上皮細胞異位基因表達影響的研究[J];中國免疫學(xué)雜志;2007年03期

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本文編號：2440556