【摘要】： 隨著人類基因組計(jì)劃的完成,以功能基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)為主要研究?jī)?nèi)容的后基因組時(shí)代已經(jīng)到來(lái)。蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系的研究以及應(yīng)用,是蛋白質(zhì)組學(xué)研究的重要組成部分。蛋白質(zhì)分子是生命活動(dòng)的重要物質(zhì),在細(xì)胞活動(dòng)和生命過(guò)程中扮演著非常重要的角色,而蛋白質(zhì)與配體的相互作用和識(shí)別是蛋白質(zhì)發(fā)揮其生物功能的重要途徑之一,比如基因調(diào)控、信號(hào)傳導(dǎo)、免疫反應(yīng)等等都離不開(kāi)蛋白質(zhì)-配體的相互作用。因此,蛋白質(zhì)受體與配體的相互作用研究對(duì)于生物調(diào)控機(jī)制的理解和細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的認(rèn)識(shí)具有重要的意義,并為新藥靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)和藥物設(shè)計(jì)提供理論基礎(chǔ)。蛋白質(zhì)與配體的相互作用和識(shí)別研究一直是生命科學(xué)領(lǐng)域研究的前沿和熱點(diǎn)。 由于采用實(shí)驗(yàn)方法測(cè)定蛋白質(zhì)復(fù)合物結(jié)構(gòu)尚存在較大的困難,近年來(lái),隨著計(jì)算機(jī)處理能力的不斷增強(qiáng)以及理論模擬方法的迅速發(fā)展和廣泛應(yīng)用,分子動(dòng)力學(xué)模擬、分子對(duì)接和自由能計(jì)算等分子模擬方法已經(jīng)成為研究蛋白質(zhì)受體與配體相互作用機(jī)制及其動(dòng)態(tài)過(guò)程的重要手段。分子模擬方法為從分子、亞基甚至原子層次上了解生命現(xiàn)象及揭示其本質(zhì)規(guī)律提供了很好的手段,并可為實(shí)驗(yàn)結(jié)果提供有力的理論支持。隨著分子模擬的理論完善及技術(shù)的進(jìn)步,分子模擬方法正越來(lái)越多地被用于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)-功能關(guān)系、蛋白質(zhì)與配體的相互識(shí)別以及藥物設(shè)計(jì)的研究工作當(dāng)中。 艾滋病的流行嚴(yán)重威脅著人類生命健康,針對(duì)艾滋病的藥物設(shè)計(jì)是目前各國(guó)投入巨資研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域。人類免疫缺陷病毒(HIV)整合酶是研發(fā)抗HIV新藥的一個(gè)重要靶點(diǎn)。在HIV的生命周期中,整合酶負(fù)責(zé)把病毒DNA整合到宿主細(xì)胞DNA中。因此,研究整合酶與DNA和抑制劑的相互作用機(jī)理對(duì)于抗HIV-1藥物的設(shè)計(jì)和改造具有重要意義。本論文的第一部分,研究了HIV-1整合酶與苯甲酸衍生物類抑制劑D77的結(jié)合模式,并對(duì)其抑制機(jī)理做出了合理的解釋;本論文的第二部分,綜合考慮實(shí)驗(yàn)信息與模擬結(jié)果,構(gòu)建了一個(gè)整合酶與DNA的復(fù)合物結(jié)構(gòu),該復(fù)合物模型可被用于虛擬篩選或其它基于受體的藥物設(shè)計(jì)工作。 本論文主要工作內(nèi)容包括以下兩部分: 1. HIV-1整合酶與苯甲酸衍生物類抑制劑D77的結(jié)合模式與其抑制機(jī)理的分子模擬研究 通過(guò)多構(gòu)象分子對(duì)接方法分別獲得了野生型整合酶及W131A突變型整合酶與苯甲酸衍生物類整合酶抑制劑D77的復(fù)合物結(jié)構(gòu),并用分子動(dòng)力學(xué)模擬對(duì)復(fù)合物結(jié)構(gòu)進(jìn)行了優(yōu)化和修正。通過(guò)對(duì)比野生型及W131A突變型整合酶與D77復(fù)合物結(jié)構(gòu),發(fā)現(xiàn)D77在兩種結(jié)構(gòu)中的結(jié)合模式截然不同。這主要是由于W131對(duì)于D77的結(jié)合至關(guān)重要。當(dāng)131位的色氨酸被丙氨酸取代后,D77上的苯環(huán)1更加偏向W132的長(zhǎng)側(cè)鏈,因此導(dǎo)致了D77與W131A突變體的結(jié)合模式發(fā)生改變。此外,通過(guò)模擬結(jié)果,發(fā)現(xiàn)D77不但可以有效地阻止IN與LEDGF/p75的結(jié)合,還可以影響150~167肽段的穩(wěn)定性,從而干擾IN與病毒DNA的相互識(shí)別。根據(jù)MM-GBSA給出的結(jié)果,發(fā)現(xiàn)W131、W132和E170等殘基對(duì)于D77的結(jié)合至關(guān)重要。 2. HIV-1整合酶與DNA復(fù)合物的模建及其與二酮酸類抑制劑結(jié)合模式的研究 在本工作中,綜合考慮實(shí)驗(yàn)信息和模擬結(jié)果構(gòu)建了一個(gè)整合酶-DNA復(fù)合物模型,并利用分子對(duì)接方法,得到了兩組整合酶抑制劑與模建的整合酶-DNA復(fù)合物的結(jié)合模式。根據(jù)對(duì)接結(jié)果發(fā)現(xiàn),盡管骨架結(jié)構(gòu)不同,兩組整合酶抑制劑與整合酶-DNA復(fù)合物的結(jié)合模式比較類似:其類二酮酸基團(tuán)都與Mg2+相互作用,并且鹵代苯基團(tuán)都插入loop區(qū)附近的一個(gè)疏水口袋中。由此可以推測(cè)這兩組整合酶抑制劑可能具有相似的作用機(jī)理。本工作中的主要結(jié)論均與之前的實(shí)驗(yàn)或模擬工作相符,說(shuō)明該模型可以為今后的基于受體的整合酶抑制劑合理設(shè)計(jì)和改造提供一定幫助。
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【學(xué)位授予單位】：北京工業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2010
【分類號(hào)】：R341

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前2條

1 徐筱杰,陳麗蓉;化學(xué)及生物體系中的分子識(shí)別[J];化學(xué)進(jìn)展;1996年03期

2 徐玉文,趙桂森,劉永久;人免疫缺陷病毒整合酶抑制劑的研究現(xiàn)狀[J];藥學(xué)進(jìn)展;2002年03期

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本文編號(hào)：2368411