【摘要】： 隨著人類基因組計劃的完成,以功能基因組學和蛋白質(zhì)組學為主要研究內(nèi)容的后基因組時代已經(jīng)到來。蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能關系的研究以及應用,是蛋白質(zhì)組學研究的重要組成部分。蛋白質(zhì)分子是生命活動的重要物質(zhì),在細胞活動和生命過程中扮演著非常重要的角色,而蛋白質(zhì)與配體的相互作用和識別是蛋白質(zhì)發(fā)揮其生物功能的重要途徑之一,比如基因調(diào)控、信號傳導、免疫反應等等都離不開蛋白質(zhì)-配體的相互作用。因此,蛋白質(zhì)受體與配體的相互作用研究對于生物調(diào)控機制的理解和細胞結(jié)構(gòu)和功能的認識具有重要的意義,并為新藥靶點的發(fā)現(xiàn)和藥物設計提供理論基礎。蛋白質(zhì)與配體的相互作用和識別研究一直是生命科學領域研究的前沿和熱點。 由于采用實驗方法測定蛋白質(zhì)復合物結(jié)構(gòu)尚存在較大的困難,近年來,隨著計算機處理能力的不斷增強以及理論模擬方法的迅速發(fā)展和廣泛應用,分子動力學模擬、分子對接和自由能計算等分子模擬方法已經(jīng)成為研究蛋白質(zhì)受體與配體相互作用機制及其動態(tài)過程的重要手段。分子模擬方法為從分子、亞基甚至原子層次上了解生命現(xiàn)象及揭示其本質(zhì)規(guī)律提供了很好的手段,并可為實驗結(jié)果提供有力的理論支持。隨著分子模擬的理論完善及技術的進步,分子模擬方法正越來越多地被用于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)-功能關系、蛋白質(zhì)與配體的相互識別以及藥物設計的研究工作當中。 艾滋病的流行嚴重威脅著人類生命健康,針對艾滋病的藥物設計是目前各國投入巨資研究的熱點領域。人類免疫缺陷病毒(HIV)整合酶是研發(fā)抗HIV新藥的一個重要靶點。在HIV的生命周期中,整合酶負責把病毒DNA整合到宿主細胞DNA中。因此,研究整合酶與DNA和抑制劑的相互作用機理對于抗HIV-1藥物的設計和改造具有重要意義。本論文的第一部分,研究了HIV-1整合酶與苯甲酸衍生物類抑制劑D77的結(jié)合模式,并對其抑制機理做出了合理的解釋;本論文的第二部分,綜合考慮實驗信息與模擬結(jié)果,構(gòu)建了一個整合酶與DNA的復合物結(jié)構(gòu),該復合物模型可被用于虛擬篩選或其它基于受體的藥物設計工作。 本論文主要工作內(nèi)容包括以下兩部分: 1. HIV-1整合酶與苯甲酸衍生物類抑制劑D77的結(jié)合模式與其抑制機理的分子模擬研究 通過多構(gòu)象分子對接方法分別獲得了野生型整合酶及W131A突變型整合酶與苯甲酸衍生物類整合酶抑制劑D77的復合物結(jié)構(gòu),并用分子動力學模擬對復合物結(jié)構(gòu)進行了優(yōu)化和修正。通過對比野生型及W131A突變型整合酶與D77復合物結(jié)構(gòu),發(fā)現(xiàn)D77在兩種結(jié)構(gòu)中的結(jié)合模式截然不同。這主要是由于W131對于D77的結(jié)合至關重要。當131位的色氨酸被丙氨酸取代后,D77上的苯環(huán)1更加偏向W132的長側(cè)鏈,因此導致了D77與W131A突變體的結(jié)合模式發(fā)生改變。此外,通過模擬結(jié)果,發(fā)現(xiàn)D77不但可以有效地阻止IN與LEDGF/p75的結(jié)合,還可以影響150~167肽段的穩(wěn)定性,從而干擾IN與病毒DNA的相互識別。根據(jù)MM-GBSA給出的結(jié)果,發(fā)現(xiàn)W131、W132和E170等殘基對于D77的結(jié)合至關重要。 2. HIV-1整合酶與DNA復合物的模建及其與二酮酸類抑制劑結(jié)合模式的研究 在本工作中,綜合考慮實驗信息和模擬結(jié)果構(gòu)建了一個整合酶-DNA復合物模型,并利用分子對接方法,得到了兩組整合酶抑制劑與模建的整合酶-DNA復合物的結(jié)合模式。根據(jù)對接結(jié)果發(fā)現(xiàn),盡管骨架結(jié)構(gòu)不同,兩組整合酶抑制劑與整合酶-DNA復合物的結(jié)合模式比較類似:其類二酮酸基團都與Mg2+相互作用,并且鹵代苯基團都插入loop區(qū)附近的一個疏水口袋中。由此可以推測這兩組整合酶抑制劑可能具有相似的作用機理。本工作中的主要結(jié)論均與之前的實驗或模擬工作相符,說明該模型可以為今后的基于受體的整合酶抑制劑合理設計和改造提供一定幫助。
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【學位授予單位】：北京工業(yè)大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2010
【分類號】：R341

【參考文獻】

相關期刊論文 前2條

1 徐筱杰,陳麗蓉;化學及生物體系中的分子識別[J];化學進展;1996年03期

2 徐玉文,趙桂森,劉永久;人免疫缺陷病毒整合酶抑制劑的研究現(xiàn)狀[J];藥學進展;2002年03期

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本文編號：2368411