【摘要】： 背景 “健康與長壽”是生命科學(xué)永恒的主題,是21世紀(jì)人類最重要的奮斗目標(biāo)和研究方向之一。那么,人為什么會衰老呢?衰老歸因于發(fā)育、遺傳失誤、環(huán)境、疾病以及與生俱來的衰老進(jìn)程(inborn aging process,IAP)。在衰老的研究中涉及對壽命的描述,其指標(biāo)分為平均壽命和最大壽命。平均壽命決定人們對壽命的期望值。平均壽命與公共衛(wèi)生狀況和社會健康護(hù)理水平有關(guān)。最大壽命也就是壽命的極限,并不隨公共衛(wèi)生水平而改變。如何抵御或延緩衰老,達(dá)到人類應(yīng)擁有的自然壽命,各國科學(xué)家從不同的角度提出了多種不同機(jī)制和理論,涉及到氧化應(yīng)激、能量代謝、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑、免疫系統(tǒng)等多個系統(tǒng)的多種機(jī)制,而這些機(jī)制間又相互影響和作用,并在不同程度上受到遺傳的影響。識別長壽相關(guān)生物學(xué)標(biāo)記對深入理解其攜帶者免受常見疾病侵襲和/或衰老進(jìn)程減慢的機(jī)制具有重要意義。目前,與炎癥和免疫相關(guān)的基因、胰島素/胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor-1,IGF-1)信號途徑、脂代謝相關(guān)基因以及氧化應(yīng)激相關(guān)基因等成為研究熱點,而線粒體基因組也逐漸成為研究的新方向。 百歲老人代表著壽命的極端情況,是進(jìn)行人類長壽研究最佳的人群。新疆和田地區(qū)維吾爾族百歲老人數(shù)量和相對比例均高于全國平均水平,是世界四大長壽區(qū)之一。并且由于環(huán)境、生活特點及風(fēng)俗習(xí)慣,形成了特殊的遺傳隔離群,因此被稱之為自然長壽人群,是長壽遺傳學(xué)研究的難得資源。 長壽的遺傳學(xué)研究方法,除常用的比較長壽者和對照人群之間單個多態(tài)性基因型分布的研究方法外,連鎖不平衡和單倍型分析逐漸成為研究壽命這一受多基因及基因環(huán)境相互作用共同控制的復(fù)雜表型更為有效的遺傳研究方法,對關(guān)聯(lián)分析尤其復(fù)雜疾病的關(guān)聯(lián)研究極為有用。 目的 探討線粒體DNA(mitochondrial DNA,mtDNA)5178A/C、10398G/A多態(tài)性及其單倍型和G蛋白β3亞單位(G protein beta3 subunit,GNB3)基因C825T多態(tài)性與新疆和田地區(qū)維吾爾族自然長壽之間的關(guān)系。 方法 新疆和田地區(qū)275例研究對象均為和田地區(qū)常住居民,分為以下三組:165名年齡90歲以上的健康維吾爾族自然長壽個體分為百歲組(年齡≥100歲)65例,長壽組(年齡≥90歲、100歲)100例,以112名地域、民族、性別相匹配的無長壽家族史,在75歲前自然死亡的個體為對照,進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查。測定身高、體重、收縮壓(systolic blood pressure,SBP)和舒張壓(diastolic blood pressure,DBP)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、載脂蛋白A(apolipoprotein A,ApoA)和血糖(blood glucose,BG)水平。提取白細(xì)胞基因組DNA,分別采用PCR(polymerase chain reaction)、PCR-限制片段長度多態(tài)性(PCR-restriction fragment length polymorphism,PCR-RFLP)和PCR直接測序等技術(shù)對mtDNA 5178A/C、10398G/A多態(tài)性和GNB3基因C825T多態(tài)性進(jìn)行基因分型,并進(jìn)行單倍型分析。 結(jié)果 研究顯示,mtDNA5178A/C和10398G/A多態(tài)性分析結(jié)果顯示,百歲組和長壽組5178A等位基因和10398G等位基因頻率較對照組明顯增加。而百歲組和長壽組比較5178A等位基因和10398G等位基因頻率分布無統(tǒng)計學(xué)意義。這與日本人群中的研究報告結(jié)果一致。我們同樣發(fā)現(xiàn),在百歲組5178AA與10398GG基因型組合明顯高于對照組。我們認(rèn)為線粒體DNA 5178AA及10398GG基因型與新疆和田地區(qū)維吾爾族自然長壽關(guān)聯(lián),而5178CC及10398AA基因型則可能是影響長壽的不利因素。單倍型分析顯示每組有四種基因型組合,所有基因型組合頻率分布在百歲組和長壽組中無統(tǒng)計學(xué)意義。然而,與對照組比較,百歲組和長壽組中mtDNA5178A/ 10398G基因型(A-G單倍型)組合明顯高于對照組。細(xì)胞質(zhì)基因多態(tài)性與長壽相關(guān)的諸多研究結(jié)果表明長壽與性別關(guān)聯(lián)。但在本項調(diào)查中,我們對mtDNA5178A/C和10398G/A分析的結(jié)果顯示其等位基因頻率未發(fā)現(xiàn)性別差異。 對GNB3基因多態(tài)性的研究顯示,在百歲組和對照組間,GNB3 825C/T的基因型和等位基因頻率分布均具有統(tǒng)計學(xué)意義。其中在百歲組中CC基因型的頻率為60.0%,而在對照組中為36.6%。長壽組中CC基因型的頻率為51.0%,提示在長壽組和對照組中,也存在這種統(tǒng)計學(xué)意義。在百歲組和長壽組間,GNB3 825C/T的基因型和等位基因頻率分布無統(tǒng)計學(xué)意義。進(jìn)一步按照性別分組分析顯示,該多態(tài)性不同基因型在長壽組與對照組男性及女性中的分布均無統(tǒng)計學(xué)差異。 結(jié)論 mtDNA5178A/C、10398G/A多態(tài)性與長壽相關(guān),5178AA和10398GG基因型及A-G基因型組合(A-G單倍型)為長壽的保護(hù)因素。而5178CC及10398AA基因型則可能是影響長壽的不利因素。但在本項調(diào)查中,我們在mtDNA5178和10398位點分析的結(jié)果顯示其基因型和等位基因頻率未發(fā)現(xiàn)性別差異。GNB3基因825多態(tài)位點CC基因型與新疆和田地區(qū)維吾爾族人群壽命強相關(guān),GNB3基因的C等位基因與該地區(qū)人群長壽呈顯著正相關(guān)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：新疆醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2008
【分類號】：R394

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本文編號：2360597