【摘要】： 背景 “健康與長(zhǎng)壽”是生命科學(xué)永恒的主題,是21世紀(jì)人類最重要的奮斗目標(biāo)和研究方向之一。那么,人為什么會(huì)衰老呢?衰老歸因于發(fā)育、遺傳失誤、環(huán)境、疾病以及與生俱來(lái)的衰老進(jìn)程(inborn aging process,IAP)。在衰老的研究中涉及對(duì)壽命的描述,其指標(biāo)分為平均壽命和最大壽命。平均壽命決定人們對(duì)壽命的期望值。平均壽命與公共衛(wèi)生狀況和社會(huì)健康護(hù)理水平有關(guān)。最大壽命也就是壽命的極限,并不隨公共衛(wèi)生水平而改變。如何抵御或延緩衰老,達(dá)到人類應(yīng)擁有的自然壽命,各國(guó)科學(xué)家從不同的角度提出了多種不同機(jī)制和理論,涉及到氧化應(yīng)激、能量代謝、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑、免疫系統(tǒng)等多個(gè)系統(tǒng)的多種機(jī)制,而這些機(jī)制間又相互影響和作用,并在不同程度上受到遺傳的影響。識(shí)別長(zhǎng)壽相關(guān)生物學(xué)標(biāo)記對(duì)深入理解其攜帶者免受常見(jiàn)疾病侵襲和/或衰老進(jìn)程減慢的機(jī)制具有重要意義。目前,與炎癥和免疫相關(guān)的基因、胰島素/胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulin-like growth factor-1,IGF-1)信號(hào)途徑、脂代謝相關(guān)基因以及氧化應(yīng)激相關(guān)基因等成為研究熱點(diǎn),而線粒體基因組也逐漸成為研究的新方向。 百歲老人代表著壽命的極端情況,是進(jìn)行人類長(zhǎng)壽研究最佳的人群。新疆和田地區(qū)維吾爾族百歲老人數(shù)量和相對(duì)比例均高于全國(guó)平均水平,是世界四大長(zhǎng)壽區(qū)之一。并且由于環(huán)境、生活特點(diǎn)及風(fēng)俗習(xí)慣,形成了特殊的遺傳隔離群,因此被稱之為自然長(zhǎng)壽人群,是長(zhǎng)壽遺傳學(xué)研究的難得資源。 長(zhǎng)壽的遺傳學(xué)研究方法,除常用的比較長(zhǎng)壽者和對(duì)照人群之間單個(gè)多態(tài)性基因型分布的研究方法外,連鎖不平衡和單倍型分析逐漸成為研究壽命這一受多基因及基因環(huán)境相互作用共同控制的復(fù)雜表型更為有效的遺傳研究方法,對(duì)關(guān)聯(lián)分析尤其復(fù)雜疾病的關(guān)聯(lián)研究極為有用。 目的 探討線粒體DNA(mitochondrial DNA,mtDNA)5178A/C、10398G/A多態(tài)性及其單倍型和G蛋白β3亞單位(G protein beta3 subunit,GNB3)基因C825T多態(tài)性與新疆和田地區(qū)維吾爾族自然長(zhǎng)壽之間的關(guān)系。 方法 新疆和田地區(qū)275例研究對(duì)象均為和田地區(qū)常住居民,分為以下三組:165名年齡90歲以上的健康維吾爾族自然長(zhǎng)壽個(gè)體分為百歲組(年齡≥100歲)65例,長(zhǎng)壽組(年齡≥90歲、100歲)100例,以112名地域、民族、性別相匹配的無(wú)長(zhǎng)壽家族史,在75歲前自然死亡的個(gè)體為對(duì)照,進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查。測(cè)定身高、體重、收縮壓(systolic blood pressure,SBP)和舒張壓(diastolic blood pressure,DBP)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、載脂蛋白A(apolipoprotein A,ApoA)和血糖(blood glucose,BG)水平。提取白細(xì)胞基因組DNA,分別采用PCR(polymerase chain reaction)、PCR-限制片段長(zhǎng)度多態(tài)性(PCR-restriction fragment length polymorphism,PCR-RFLP)和PCR直接測(cè)序等技術(shù)對(duì)mtDNA 5178A/C、10398G/A多態(tài)性和GNB3基因C825T多態(tài)性進(jìn)行基因分型,并進(jìn)行單倍型分析。 結(jié)果 研究顯示,mtDNA5178A/C和10398G/A多態(tài)性分析結(jié)果顯示,百歲組和長(zhǎng)壽組5178A等位基因和10398G等位基因頻率較對(duì)照組明顯增加。而百歲組和長(zhǎng)壽組比較5178A等位基因和10398G等位基因頻率分布無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這與日本人群中的研究報(bào)告結(jié)果一致。我們同樣發(fā)現(xiàn),在百歲組5178AA與10398GG基因型組合明顯高于對(duì)照組。我們認(rèn)為線粒體DNA 5178AA及10398GG基因型與新疆和田地區(qū)維吾爾族自然長(zhǎng)壽關(guān)聯(lián),而5178CC及10398AA基因型則可能是影響長(zhǎng)壽的不利因素。單倍型分析顯示每組有四種基因型組合,所有基因型組合頻率分布在百歲組和長(zhǎng)壽組中無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而,與對(duì)照組比較,百歲組和長(zhǎng)壽組中mtDNA5178A/ 10398G基因型(A-G單倍型)組合明顯高于對(duì)照組。細(xì)胞質(zhì)基因多態(tài)性與長(zhǎng)壽相關(guān)的諸多研究結(jié)果表明長(zhǎng)壽與性別關(guān)聯(lián)。但在本項(xiàng)調(diào)查中,我們對(duì)mtDNA5178A/C和10398G/A分析的結(jié)果顯示其等位基因頻率未發(fā)現(xiàn)性別差異。 對(duì)GNB3基因多態(tài)性的研究顯示,在百歲組和對(duì)照組間,GNB3 825C/T的基因型和等位基因頻率分布均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中在百歲組中CC基因型的頻率為60.0%,而在對(duì)照組中為36.6%。長(zhǎng)壽組中CC基因型的頻率為51.0%,提示在長(zhǎng)壽組和對(duì)照組中,也存在這種統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在百歲組和長(zhǎng)壽組間,GNB3 825C/T的基因型和等位基因頻率分布無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步按照性別分組分析顯示,該多態(tài)性不同基因型在長(zhǎng)壽組與對(duì)照組男性及女性中的分布均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 結(jié)論 mtDNA5178A/C、10398G/A多態(tài)性與長(zhǎng)壽相關(guān),5178AA和10398GG基因型及A-G基因型組合(A-G單倍型)為長(zhǎng)壽的保護(hù)因素。而5178CC及10398AA基因型則可能是影響長(zhǎng)壽的不利因素。但在本項(xiàng)調(diào)查中,我們?cè)趍tDNA5178和10398位點(diǎn)分析的結(jié)果顯示其基因型和等位基因頻率未發(fā)現(xiàn)性別差異。GNB3基因825多態(tài)位點(diǎn)CC基因型與新疆和田地區(qū)維吾爾族人群壽命強(qiáng)相關(guān),GNB3基因的C等位基因與該地區(qū)人群長(zhǎng)壽呈顯著正相關(guān)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：新疆醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2008
【分類號(hào)】：R394

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本文編號(hào)：2360594