【摘要】： 白介素27(IL-27)是一個(gè)IL-12相關(guān)的多功能的細(xì)胞因子,它在免疫和炎癥發(fā)生的過(guò)程中表現(xiàn)出似乎相互矛盾的作用。IL-27包含p28和EBB兩個(gè)亞基,作用于WSX-1亞基(也叫作TCCR)和gp130亞基構(gòu)成的異二聚體受體(IL-27R)傳遞信號(hào)。很多類(lèi)型細(xì)胞如T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、B細(xì)胞、單核細(xì)胞、肥大細(xì)胞和中性粒細(xì)胞都表達(dá)IL-27R。IL-27R與配體的結(jié)合誘導(dǎo)了胞內(nèi)的信號(hào)途徑,包括Janus kinases(JAK)和STAT轉(zhuǎn)錄因子。起初IL-27被認(rèn)為通過(guò)誘導(dǎo)Ⅰ型輔助性T細(xì)胞(TH1 cells)的分化而促進(jìn)炎癥的發(fā)生。很多研究表明,在TH1分化的早期,IL-27誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子T-bet的表達(dá),T-bet可上調(diào)初始CD4+T細(xì)胞IL-12受體的β2亞單位(IL-12Rβ2)的表達(dá),使其獲得對(duì)IL-12的反應(yīng)性;也有研究表明,IL-27可以不依賴(lài)于T-bet而促進(jìn)TH1分化。然而,在許多感染和自身免疫疾病動(dòng)物模型中,缺乏IL-27受體的小鼠在TH1和TH2型反應(yīng)中都發(fā)展成為過(guò)度的病理性炎癥反應(yīng),這表明IL-27有抗炎作用。就IL-27的抗炎機(jī)制而言,IL-27可通過(guò)抑制活化的CD4+T細(xì)胞IL-2的產(chǎn)生而抑制其增殖。IL-27還能在很多動(dòng)物模型中如實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(EAE,多發(fā)性硬化的動(dòng)物模型),抑制產(chǎn)IL-17的輔助性T細(xì)胞(TH17細(xì)胞)介導(dǎo)的炎性反應(yīng)。最近的研究還發(fā)現(xiàn)了IL-27的另一個(gè)新功能,即IL-27能誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-10的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的產(chǎn)生,IL-10參與IL-27對(duì)IL-17的抑制作用,但不為IL-27抑制Th1細(xì)胞IL-2的產(chǎn)生所必需。在繼發(fā)性轉(zhuǎn)移而形成的EAE模型中,IL-10介導(dǎo)了IL-27對(duì)腦膜自身反應(yīng)性T細(xì)胞的抑制作用。IL-27的抗炎和促炎作用有待于進(jìn)一步研究。 MHCⅡ類(lèi)分子和它們的輔助分子,如恒定鏈(Ii)和非經(jīng)典的MHCⅡ類(lèi)分子(DM和DO)在胸腺分化(thymic education)的過(guò)程中限制機(jī)體對(duì)自身和外源性抗原的免疫反應(yīng)有重要作用,他們的表達(dá)也對(duì)外周T細(xì)胞激活至關(guān)重要。MHCⅡ的表達(dá)被很多細(xì)胞因子包括干擾素-γ(IFN-γ)調(diào)控,IFN-γ能通過(guò)上調(diào)免疫細(xì)胞MHCⅡ的表達(dá)而增強(qiáng)免疫反應(yīng)。MHCⅡ基因的轉(zhuǎn)錄主要由一個(gè)關(guān)鍵的的調(diào)節(jié)子,Ⅱ類(lèi)轉(zhuǎn)錄活化子(classⅡtransactivator,CIITA)控制,CIITA的基因至少包含3種不同的啟動(dòng)子(CIITApⅠ、CIITApⅢ和CIITApⅣ),這些啟動(dòng)子表現(xiàn)出組織細(xì)胞特異性的激活及對(duì)細(xì)胞因子的不同反應(yīng)性。 我們的研究主要集中在探討IL-27促炎的機(jī)制。首先我們觀察了IL-27對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的免疫調(diào)控作用。IL-27刺激人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVECs)可快速誘導(dǎo)干擾素調(diào)節(jié)因子1(IFN regulatory factor-1,IRF-1)的表達(dá),并顯著升高CIITA亞型Ⅳ的表達(dá)。與CIITAⅣ的表達(dá)相一致,MHCⅡ基因的表答也升高。IL-27也能增強(qiáng)MHCⅠ類(lèi)分子的表達(dá)。另外,在IL-27的作用下,β2-m和TAP-1 mRNA的表達(dá)水平也升高�；蛐酒治霰砻鱅L-27可以顯著上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞很多和免疫調(diào)節(jié)相關(guān)的基因,包括趨化因子CXCL9、CXCL10、CX3CL1的表達(dá)。這些結(jié)果首次表明IL-27能在內(nèi)皮細(xì)胞上調(diào)MHCⅡ類(lèi)和Ⅰ類(lèi)分子的表達(dá),提示IL-27對(duì)血管內(nèi)皮的免疫功能有重要的調(diào)控作用。 我們進(jìn)一步觀察IL-27對(duì)THP-1單核細(xì)胞系的作用。THP-1細(xì)胞是研究單核細(xì)胞的很好的模型。與在內(nèi)皮細(xì)胞相似,IL-27可上調(diào)THP-1細(xì)胞CIITAⅢ和CIITAⅣ的mRNA表達(dá)水平,導(dǎo)致細(xì)胞表面MHCⅡ類(lèi)分子的表達(dá)增加,以及HLA-DM和DO的表達(dá)水平升高。另外,IL-27可上調(diào)beta-2m、TAP-1和MHCⅠ類(lèi)分子的表達(dá)。進(jìn)一步的研究表明,IL-27可增強(qiáng)THP-1細(xì)胞表面共刺激分子CD80和CD86及粘附分子CD54的表達(dá)。這些結(jié)果表明IL-27可促進(jìn)單核巨噬細(xì)胞的抗原提呈功能。 為了進(jìn)一步分析IL-27通過(guò)何種信號(hào)機(jī)制參與調(diào)節(jié)CIITA和MHCⅡ的表達(dá),我們用ERK抑制劑U0126、p38MAPK抑制劑SB203580和PI3K抑制劑LY294002來(lái)觀察各條信號(hào)通路在IL-27誘導(dǎo)CIITA和MHCⅡ表達(dá)中的作用。我們的結(jié)果表明p38MAPK和PI3K信號(hào)通路都為IL-27作用下最優(yōu)化的MHCⅡ的表達(dá)所必需,而ERK信號(hào)通路對(duì)IL-27誘導(dǎo)的MHCⅡ表達(dá)有抑制作用。另外,PI3K信號(hào)通路也為IL-27誘導(dǎo)最優(yōu)化的MHCⅠ表達(dá)所必需。這些結(jié)果表明PI3K信號(hào)通路參與正調(diào)控IL-27介導(dǎo)的效應(yīng),而ERK信號(hào)通路對(duì)IL-27誘導(dǎo)的MHCⅡ類(lèi)分子的表達(dá)有抑制作用。進(jìn)一步的研究表明,TLR2激動(dòng)劑Pam3CSK4和TLR4激動(dòng)劑LPS介導(dǎo)的TLR信號(hào)能部分阻斷IL-27誘導(dǎo)得THP-1細(xì)胞MHCⅡ的表達(dá)。LPS的抑制效應(yīng)部分通過(guò)ERK和p38MAPK信號(hào)途徑介導(dǎo)。 研究表明IL-27對(duì)很多實(shí)體瘤有很強(qiáng)的抗腫瘤效應(yīng)。IL-27的抗腫瘤機(jī)制主要包括誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞的活化。IL-27還能通過(guò)誘導(dǎo)IP-10和MIG的表達(dá)而抑制腫瘤的血管新生。我們的另外一項(xiàng)研究是構(gòu)建IL-27的表達(dá)載體而評(píng)估其對(duì)小鼠白血病模型的抗腫瘤效應(yīng)。我們用重疊延伸PCR來(lái)擴(kuò)增信號(hào)肽和單鏈IL-27融合基因,然后把這些基因插入許多真核表達(dá)載體中,包括pIRES2-EGFP、pcDNA3.1(-)、p3XFLAG-CMV-9和PCAGEN。用免疫沉淀和western blot檢測(cè)IL-27表達(dá)載體轉(zhuǎn)染的293T細(xì)胞上清中IL-27的分泌和表達(dá)。我們用液壓基因轉(zhuǎn)移法(hydrodynamic gene transfer,HGT)將IL-27表達(dá)載體導(dǎo)入小鼠體內(nèi)后,在小鼠血清中也能檢測(cè)到IL-27的表達(dá)。我們用能否誘導(dǎo)HUVECsCIITAmRNA的表達(dá)來(lái)鑒定IL-27的生物學(xué)活性。 總之,我們的研究首次表明IL-27能夠誘導(dǎo)單核細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞CIITA和MHCⅡ的表達(dá)。IL-27還能上調(diào)MHCⅠ類(lèi)分子、共刺激分子和粘附分子的表達(dá)。另外,IL-27能激活一個(gè)重要的轉(zhuǎn)錄因子IRF-1。ERK、p38MAPK和PI3K信號(hào)通路可被IL-27直接激活并在調(diào)節(jié)IL-27效應(yīng)的過(guò)程中有關(guān)鍵作用。這些結(jié)果表明IL-27有調(diào)節(jié)抗原提呈的新功能,并揭示了一種IL-27促進(jìn)T細(xì)胞的激活和獲得性免疫發(fā)生的新機(jī)制。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2008
【分類(lèi)號(hào)】：R362

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本文編號(hào)：2343232