【摘要】：水通道蛋白(aquaporins,AQPs)是一組廣泛存在于動植物細(xì)胞膜上與水轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)的整合蛋白,參與水分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)和細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)。迄今為止,在哺乳動物組織中已鑒定出13種水通道蛋白(AQP0-AQP12)。其中,AQP4是成年動物腦內(nèi)表達(dá)量最豐富、水通透效率最高的水通道亞型,主要分布于星形膠質(zhì)細(xì)胞、室管膜細(xì)胞以及成體神經(jīng)干細(xì)胞(adult neural stem cell,ANSCs)。AQP4對水分子具有雙向通透的特性,使其能夠在生理及病理狀態(tài)下快速調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)外水分子的重分布。在細(xì)胞毒性腦水腫中,AQP4可促進(jìn)水分子進(jìn)入星形膠質(zhì)細(xì)胞,加劇腦水腫;在血管源性腦水腫中,AQP4可加速水腫液從腦實質(zhì)向腦脊液與血管的外排,減輕腦水腫。星形膠質(zhì)細(xì)胞是腦內(nèi)數(shù)量最多的細(xì)胞,參與細(xì)胞外離子緩沖、神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)、生長因子釋放以及神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)。應(yīng)用AQP4基因敲除鼠的研究顯示,AQP4不僅是腦內(nèi)一種特異性的水轉(zhuǎn)運(yùn)孔道,而且調(diào)控星形膠質(zhì)細(xì)胞功能,并廣泛參與腦內(nèi)微環(huán)境穩(wěn)態(tài)的維持、神經(jīng)傳導(dǎo)等重要腦生理功能的調(diào)節(jié)。 成年神經(jīng)再生(adult neurogenesis)是當(dāng)今神經(jīng)科學(xué)研究中最活躍、進(jìn)展最快的領(lǐng)域之一。成年動物腦中側(cè)腦室下區(qū)(subventricular zone,SVZ)與海馬齒狀回顆粒細(xì)胞下區(qū)(subgranular zone,SGZ)存在ANSCs,參與腦中持續(xù)的神經(jīng)再生過程。ANSCs能自我更新、持續(xù)增殖并分化成神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞。生理狀態(tài)下,神經(jīng)再生參與學(xué)習(xí)記憶、擇偶行為等多種腦高級功能的形成。在病理情況下,神經(jīng)再生能力的改變參與多種神經(jīng)精神疾病的發(fā)生及神經(jīng)修復(fù)過程。例如,抑郁癥患者SGZ神經(jīng)再生減弱,抗抑郁藥物可通過增強(qiáng)SGZ神經(jīng)再生產(chǎn)生治療學(xué)效應(yīng);增強(qiáng)腦卒中后神經(jīng)再生能顯著改善認(rèn)知與運(yùn)動功能缺損。但是,目前對于調(diào)節(jié)成年神經(jīng)再生過程的分子機(jī)制認(rèn)識非常有限。因此,探索成年神經(jīng)再生的調(diào)節(jié)機(jī)制將為發(fā)展靶向于調(diào)制神經(jīng)再生的藥物提供新思路,為神經(jīng)干細(xì)胞移植治療積累學(xué)術(shù)基礎(chǔ)。 近年來的研究發(fā)現(xiàn),AQP4高度表達(dá)于SVZ、SGZ等神經(jīng)再生顯著的腦區(qū),并且在鼠、豬及人類神經(jīng)干細(xì)胞和神經(jīng)祖細(xì)胞均有AQP4的表達(dá)。然而,AQP4是否參與調(diào)節(jié)成年神經(jīng)再生?目前尚未見報道。因此,本文第一部分工作首先應(yīng)用自行制備的AQP4基因敲除鼠在體研究AQP4基因敲除對SVZ/SGZ神經(jīng)干細(xì)胞增殖及SVZ結(jié)構(gòu)發(fā)育的影響;第二部分工作應(yīng)用離體培養(yǎng)的小鼠SVZ ANSCs,研究AQP4基因敲除對ANSCs自我更新、增殖、遷移、分化等生物學(xué)特性的影響及其調(diào)節(jié)機(jī)制;第三部分工作在建立慢性溫和應(yīng)激(chronic mild stress,CMS)抑郁癥模型小鼠的基礎(chǔ)上,研究AQP4基因敲除對經(jīng)典抗抑郁藥物氟西汀(fluoxetine)促SGZ神經(jīng)再生作用的影響及其相關(guān)的分子機(jī)制。研究結(jié)果開拓了AQP4神經(jīng)生物學(xué)研究的新領(lǐng)域,深化對AQP4生理及病理功能的認(rèn)識,揭示AQP4是調(diào)制成年神經(jīng)再生的重要靶點,為研發(fā)針對神經(jīng)修復(fù)的治療藥物提供新的靶標(biāo)。 第一部分AQP4基因敲除對成年CD1小鼠SVZ/SGZ神經(jīng)干細(xì)胞增殖及SVZ結(jié)構(gòu)發(fā)育的影響 目的:研究、闡明AQP4在成年小鼠SVZ/SGZ神經(jīng)干細(xì)胞增殖及SVZ結(jié)構(gòu)發(fā)育中的作用。 方法:應(yīng)用2月齡AQP4野生型(wildtype,AQP4~+/+)及AQP4基因敲除型(AQP4 knockout,AQP4-/-)雄性CD1小鼠,經(jīng)腹腔給予5-溴-2-脫氧尿嘧啶核苷(5-bromo-2-deoxyuridine,BrdU,50mg/kg,每2小時一次,共4次)24小時后麻醉、灌注固定、取腦、冰凍切片,行BrdU免疫組化。取成年小鼠側(cè)腦室(lateral ventricle,LV)背外側(cè)區(qū)組織固定后行鋨酸染色,電鏡觀察SVZ細(xì)胞結(jié)構(gòu)。應(yīng)用出生后1、7、14、28、56日齡AQP4+/+及AQP4-/- CD1小鼠,斷頭取腦,石蠟包埋后切取側(cè)腦室前腳至中腦導(dǎo)水管出現(xiàn)部位冠狀切片,行HE染色及AQP4免疫組化,測定LV容積、計數(shù)SVZ細(xì)胞密度,分析SVZ AQP4表達(dá)的灰度值。取新鮮全腦組織,用干/濕比重法測定腦含水量。取2月齡小鼠,打開小腦延髓池,用濾紙(1 mm×5 mm)稱重法測定不同時間點腦脊液量。 結(jié)果:1)AQP4基因敲除顯著抑制成年小鼠SVZ神經(jīng)干細(xì)胞增殖,對SGZ神經(jīng)干細(xì)胞增殖無顯著影響。2)AQP4-/-小鼠側(cè)腦室容積顯著減小,室管膜層不連續(xù),部分區(qū)域室管膜細(xì)胞缺失,SVZ細(xì)胞數(shù)量顯著減少。3)電鏡示AQP4-/-小鼠室管膜細(xì)胞下層出現(xiàn)大量空泡樣結(jié)構(gòu)。4)野生型小鼠SVZ AQP4表達(dá)在出生后發(fā)育過程中逐漸升高。5)出生1天的AQP4+/+與AQP4-/-小鼠腦含水量無統(tǒng)計學(xué)差異,自出生后7天起至出生后56天,AQP4-/-小鼠腦含水量顯著高于AQP4+/+小鼠。6)出生1天及7天的AQP4+/+與AQP4-/-小鼠LV容積、SVZ細(xì)胞密度無統(tǒng)計學(xué)差異;自出生后14天起至出生后56天,AQP4-/-小鼠LV容積、SVZ細(xì)胞密度則顯著低于AQP4+/+小鼠。7)AQP4基因敲除顯著減少成年小鼠腦脊液產(chǎn)量。 結(jié)論:AQP4基因敲除抑制成年小鼠SVZ神經(jīng)干細(xì)胞增殖,破壞SVZ細(xì)胞排列結(jié)構(gòu),并減少腦脊液產(chǎn)量、增加腦含水量,表明AQP4參與成年小鼠SVZ神經(jīng)干細(xì)胞增殖及SVZ結(jié)構(gòu)形成的調(diào)控。 第二部分AQP4基因敲除對CD1小鼠SVZ成體神經(jīng)干細(xì)胞自我更新、增殖、遷移、分化的影響 目的:研究、闡明AQP4對離體培養(yǎng)的小鼠SVZ成體神經(jīng)干細(xì)胞自我更新、增殖、遷移、分化的影響及調(diào)控機(jī)制。 方法:分離培養(yǎng)2月齡AQP4+/+及AQP4-/-雄性小鼠SVZ ANSCs,應(yīng)用神經(jīng)球分析法(neurosphere assay)測定兩種基因型ANSCs自我更新能力;采用BrdU摻入法測定ANSCs增殖能力;采用流式細(xì)胞儀法檢測ANSCs細(xì)胞周期。將神經(jīng)球貼壁生長48小時后測量ANSCs放射狀遷移距離。用1% FCS誘導(dǎo)ANSCs分化7天后,采用Tuj-(1neuron-specific class IIIβ-tubulin)與GFAP(glial fibrillary acidic protein)免疫熒光雙標(biāo)法測定ANSCs向神經(jīng)元及星形膠質(zhì)細(xì)胞表型分化的比率。將ANSCs負(fù)載鈣熒光探針Fluo 3-AM后采用激光共聚焦顯微鏡連續(xù)掃描,記錄細(xì)胞內(nèi)自發(fā)性鈣振蕩(spontaneous calcium oscillation)以及100 mM KCl所誘發(fā)的鈣瞬變(calcium transient)。應(yīng)用RT-PCR及Western blotting法檢測神經(jīng)干細(xì)胞L型、T型電壓依賴性鈣通道及縫隙連接蛋白Connexin43(Cx43)的表達(dá)。 結(jié)果:1)AQP4-/- ANSCs形成原代、第二代、第三代神經(jīng)球的數(shù)量與大小以及BrdU標(biāo)記陽性細(xì)胞比例均顯著少于AQP4+/+ ANSCs。2)流式細(xì)胞儀檢測結(jié)果顯示AQP4基因敲除使凋亡期細(xì)胞比例增加,并出現(xiàn)G2/M細(xì)胞周期阻滯。3)AQP4-/- ANSCs放射狀遷移距離顯著短于AQP4+/+ ANSCs。4)AQP4基因敲除使ANSCs分化成Tuj-1陽性(神經(jīng)元表型)細(xì)胞的比例顯著低于AQP4+/+ ANSCs,兩種基因型ANSCs分化成GFAP陽性(星形膠質(zhì)細(xì)胞表型)細(xì)胞的比例無統(tǒng)計學(xué)差異。5)AQP4-/- ANSCs內(nèi)自發(fā)性鈣振蕩的振幅顯著低于AQP4+/+ ANSCs,頻率顯著快于AQP4+/+ ANSCs;AQP4-/- ANSCs經(jīng)高鉀誘導(dǎo)所產(chǎn)生鈣瞬變峰值顯著低于AQP4+/+ ANSCs。6)AQP4-/- ANSCs上L型電壓依賴性鈣通道Cav1.2及縫隙連接蛋白Cx43表達(dá)顯著低于AQP4+/+ ANSCs。 結(jié)論:AQP4基因敲除抑制離體ANSCs自我更新、增殖、遷移及向神經(jīng)元的分化,增強(qiáng)ANSCs自發(fā)性鈣振蕩的頻率、減弱鈣振蕩振幅,抑制去極化所致胞內(nèi)鈣瞬變,表明AQP4通過調(diào)控細(xì)胞內(nèi)鈣動力學(xué)影響ANSCs生物學(xué)特性。 第三部分AQP4基因敲除對氟西汀促成年CD1小鼠SGZ神經(jīng)再生作用的影響 目的:研究、闡明AQP4在氟西汀促SGZ神經(jīng)再生及其抗抑郁效應(yīng)中的作用與機(jī)制。 方法:1)經(jīng)腹腔單次給予2-3月齡AQP4~+/+及AQP4~-/-雄性CD1小鼠氟西汀(10mg/kg),給藥后0.25、5、12小時,分別取小鼠血漿及海馬組織勻漿,用高效液相色譜法(high performance liquid chromatography,HPLC)測定氟西汀及其代謝產(chǎn)物去氧氟西汀的含量;2)經(jīng)腹腔給予正常小鼠與慢性溫和應(yīng)激(chronic mild stress,CMS)致抑郁癥模型小鼠氟西汀(10mg/kg),每日一次,持續(xù)四周。氟西汀給藥結(jié)束前三天,采用新奇抑制攝食實驗(novelty-suppressed feeding test,NSF)及懸尾實驗(tail suspension test,TST)測定氟西汀對正常小鼠的抗焦慮效應(yīng);采用糖水偏愛(sucrose preference)實驗及TST,評價氟西汀對抑郁癥模型小鼠的抗抑郁效應(yīng)。3)腹腔注射BrdU(50mg/kg,每兩小時一次,共四次)24小時及28天后分批處死小鼠,灌注、取腦,行BrdU免疫組化/免疫熒光雙重標(biāo)記,通過計數(shù)SGZ BrdU陽性細(xì)胞數(shù),NeuN/BrdU、GFAP/BrdU陽性細(xì)胞數(shù)測定海馬神經(jīng)干細(xì)胞增殖、存活及分化。4)取新鮮腦組織,勻漿后分別測定PKA、PKC活性,CREB、ERK1/2、CaMKⅣ磷酸化水平及AQP4表達(dá)水平。5)分離培養(yǎng)成年AQP4+/+及AQP4-/- CD1雄性小鼠海馬ANSCs,采用[3H]thymidine摻入法測定0.1、1μM氟西汀對海馬神經(jīng)干細(xì)胞增殖的影響。 結(jié)果:1)單次氟西汀給藥后0.25、5、12小時,兩種基因型小鼠血漿及海馬中氟西汀及去氧氟西汀的含量無統(tǒng)計學(xué)差異。2)AQP4基因敲除取消氟西汀的抗焦慮與抗抑郁作用。3)氟西汀能顯著促進(jìn)正常AQP4+/+小鼠SGZ細(xì)胞增殖,而對正常AQP4-/-小鼠SGZ細(xì)胞增殖無顯著影響;氟西汀能逆轉(zhuǎn)CMS造模對AQP4+/+小鼠SGZ細(xì)胞增殖的抑制作用,而對CMS造模所致AQP4-/-小鼠SGZ細(xì)胞增殖抑制無顯著改善作用。4)AQP4基因敲除對BrdU標(biāo)記陽性細(xì)胞存活的比例及其向神經(jīng)元與星形膠質(zhì)細(xì)胞分化的比例無顯著影響。5)氟西汀能顯著增強(qiáng)正常AQP4~+/+小鼠海馬內(nèi)CREB及CaMKⅣ磷酸化,而對正常AQP4-/-小鼠海馬內(nèi)CREB及CaMKⅣ磷酸化水平無顯著影響;氟西汀對兩種基因型正常小鼠海馬ERK1/2磷酸化及PKA、PKC活性均無顯著影響。6)CMS造模能抑制兩種基因型小鼠海馬中CREB、CaMKⅣ、ERK1/2磷酸化,抑制PKA活性,對PKC活性無顯著影響;氟西汀能逆轉(zhuǎn)CMS所致兩種基因型小鼠海馬內(nèi)PKA活性及ERK1/2磷酸化水平的降低,對PKC活性無顯著影響;氟西汀能逆轉(zhuǎn)CMS造模所致AQP4+/+小鼠海馬CREB、CaMKⅣ磷酸化水平的下降,而對AQP4-/-小鼠CREB、CaMKⅣ磷酸化水平的下降無顯著改善作用。7)氟西汀能逆轉(zhuǎn)CMS造模所致海馬AQP4表達(dá)水平的升高。8)AQP4基因敲除顯著抑制離體培養(yǎng)的成年小鼠SGZ海馬神經(jīng)干細(xì)胞增殖,并取消0.1μM、1μM氟西汀促ANSCs增殖效應(yīng)。 結(jié)論:AQP4基因敲除抑制慢性氟西汀給藥的促海馬神經(jīng)再生作用,進(jìn)而取消氟西汀的抗抑郁效應(yīng),其機(jī)制可能與其抑制CaMKⅣ-CREB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相關(guān);氟西汀可能是腦內(nèi)AQP4的調(diào)節(jié)劑。 綜上所述,本文研究工作的主要創(chuàng)新之處在于: 1.發(fā)現(xiàn)AQP4參與成年小鼠SVZ神經(jīng)干細(xì)胞增殖及SVZ結(jié)構(gòu)形成的調(diào)控,為進(jìn)一步研究腦內(nèi)AQP4的病理生理作用積累了學(xué)術(shù)基礎(chǔ)。 2.揭示AQP4是調(diào)節(jié)成年動物腦內(nèi)神經(jīng)再生的新靶點,為治療神經(jīng)再生障礙相關(guān)的神經(jīng)精神疾病提供了新的思路。 3.闡明AQP4通過調(diào)節(jié)CaMKⅣ-CREB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)制氟西汀促成年海馬SGZ神經(jīng)再生作用及抗抑郁效應(yīng)。 4.發(fā)現(xiàn)氟西汀是腦內(nèi)AQP4的調(diào)節(jié)劑,拓展了對腦內(nèi)神經(jīng)再生的分子調(diào)控及氟西汀藥理作用機(jī)制的認(rèn)識。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南京醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2009
【分類號】：R329

【共引文獻(xiàn)】

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8 邱艷明;電針對抑郁模型大鼠單胺類神經(jīng)遞質(zhì)影響的實驗研究[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2002年

9 楊石;卒中后抑郁大鼠模型的建立及郁樂疏治療卒中后抑郁的實驗研究[D];成都中醫(yī)藥大學(xué);2003年

10 陳巧珍;慢性應(yīng)激對大鼠腦內(nèi)NMDAR1蛋白表達(dá)及NO含量的影響[D];浙江大學(xué);2004年

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本文編號：2209276