【摘要】： 在過去的10年中,本研究組在Lariviere and Melzack提出蜜蜂毒(Bee venom,BV)模型的基礎(chǔ)上進(jìn)行了更進(jìn)一步的研究。該模型的特點(diǎn)是可以模擬臨床病理性痛的三大表現(xiàn),包括:1)持續(xù)性自發(fā)痛,2)原發(fā)性熱痛敏和機(jī)械痛敏,3)繼發(fā)性痛敏和“鏡像痛敏”。同時本研究組還應(yīng)用在體電生理單細(xì)胞胞外記錄技術(shù),在蜜蜂毒足底注射側(cè)脊髓背角相應(yīng)節(jié)段誘導(dǎo)出脊髓背角廣動力域(wide-dynamic-range,WDR)神經(jīng)元自發(fā)放電反應(yīng)增強(qiáng)及對注射部位熱和機(jī)械刺激反應(yīng)增強(qiáng)現(xiàn)象,其持續(xù)時程和反應(yīng)形式與行為學(xué)的結(jié)果一致。隨后本研究組還對蜜蜂毒成分進(jìn)行了深入研究,蜜蜂毒是含有二十余種成分的復(fù)合物,其主要成分包括:(1)蜜蜂毒肽(Melittin),是蜜蜂粗毒中最主要(在凍干的粗毒中占50%左右)的物質(zhì)成分;(2)蜂毒明肽(Apamin),在凍干的粗毒中僅占2%;(3)其他主要致傷害成分,如磷脂酶A_2(12%)、透明脂酸酶(小于3%)、肥大細(xì)胞脫顆粒肽(2%)、組胺(1.5%)、Melittin F等。因?yàn)橐延袌?bào)道稱皮下分別注射磷脂酶A_2、透明脂酸酶、肥大細(xì)胞脫顆粒肽、組胺和5-HT等化學(xué)物質(zhì)不能引起像蜜蜂毒和福爾馬林那樣的長時程持續(xù)自發(fā)縮足反射行為,而且也不能長時程激活外周初級傳入C纖維和脊髓背角傷害性神經(jīng)元持續(xù)放電增強(qiáng),所以推測這些物質(zhì)不是蜜蜂毒中主要致炎致痛成分。我們還應(yīng)用行為藥理學(xué)、在體單細(xì)胞胞外記錄、離體單細(xì)胞全細(xì)胞膜片鉗記錄以及鈣成像等技術(shù)對蜜蜂毒肽的生物學(xué)作用及機(jī)制進(jìn)行深入研究,發(fā)現(xiàn)蜜蜂毒肽(Melittin)是蜜蜂毒中主要的致炎致痛化學(xué)成分,是蜜蜂毒誘發(fā)持續(xù)性自發(fā)痛、熱和機(jī)械痛敏以及炎癥反應(yīng)的主要因素。它可以直接敏化外周初級感覺神經(jīng)元,開放細(xì)胞上辣椒素受體的非選擇性陽離子通道(transient receptor potential vanilloid 1,TRPV1),從而介導(dǎo)蜜蜂毒肽誘致的持續(xù)性自發(fā)痛和熱痛敏以及脊髓背角傷害性神經(jīng)元的功能改變,還可以通過激活磷脂酶A2-脂氧合酶代謝途徑并在胞內(nèi)蛋白激酶A、C的協(xié)助下調(diào)節(jié)TRPV1的開放從而引起皮下注射蜜蜂毒肽后行為學(xué)上表現(xiàn)的持續(xù)性自發(fā)痛和熱痛敏等,并且已有人體實(shí)驗(yàn)證明蜜蜂毒肽可以引起自發(fā)痛和原發(fā)性機(jī)械痛敏。 然而蜜蜂毒肽引起的多種痛相關(guān)行為的外周傳入機(jī)制還未完全清楚地描述。絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-actived protein kinases, MAPKs)作為一類在進(jìn)化中高度保守的蛋白激酶,參與了細(xì)胞內(nèi)部許多方面的調(diào)節(jié),它通過將胞外刺激轉(zhuǎn)化為胞內(nèi)的轉(zhuǎn)錄和翻譯后反應(yīng),從而將細(xì)胞表面的受體同胞內(nèi)關(guān)鍵的調(diào)節(jié)目標(biāo)聯(lián)系起來,在細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路中發(fā)揮關(guān)鍵的作用。 在哺乳動物細(xì)胞中,有三個MAPK家族成員已經(jīng)得到比較清楚的描述,即ERK1/2(extracellular signal-regulated kinase 1 and 2),c-Jun N末端激酶/應(yīng)激激活的蛋白激酶(JNK/SAPK,c-Jun N-terminal kinase/stress-actived protein kinase)和p38激酶。其中ERK、JNK以及P38絲裂原活化蛋白激酶在蜂毒肽引起的傷害性刺激反應(yīng)以及痛敏中是否發(fā)揮了作用?其ERK、JNK、P38的作用是否一致?當(dāng)前的研究能否幫我們進(jìn)一步闡述蜂毒肽引起的多種痛相關(guān)行為的外周傳入機(jī)制?于是我們展開了外周絲裂原活化蛋白激酶在蜜蜂毒肽誘致的病理性痛中作用的相關(guān)研究。實(shí)驗(yàn)方法主要是在大鼠后足底皮下局部注射蜜蜂毒肽引起的炎癥反應(yīng)部位先后分別注射細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(Extracellular signal-regulated kinase,ERK)抑制劑U0126、c-Jun氨基末端激酶(C-Jun N-terminal kinase,JNK)抑制劑SP600125以及P38絲裂原活化蛋白激酶抑制劑SB239063,通過行為藥理學(xué)的方法觀察它們在蜜蜂毒肽誘致的病理性痛中的作用。 結(jié)果:(1)在未進(jìn)行任何處理的大鼠后足皮下注射ERK、JNK、P38抑制劑不能改變大鼠對熱反應(yīng)的潛伏期和對機(jī)械刺激的反應(yīng)閾值,這提示在正常生理狀態(tài)下,這三個主要外周絲裂原活化蛋白激酶亞家族成員在正常痛感覺傳遞過程中作用較小。(2)通過前給藥方式ERK、JNK及P38抑制劑能明顯的抑制蜂毒肽誘發(fā)的持續(xù)性自發(fā)痛的產(chǎn)生,并呈劑量依賴性;通過后給藥的方式也能明顯的抑制蜂毒肽誘發(fā)的持續(xù)性自發(fā)痛的維持。(3)對于熱痛敏,在前給藥組中,ERK、JNK、P38抑制劑均能抑制蜂毒肽誘發(fā)原發(fā)性熱痛敏的產(chǎn)生;且在后給藥組中于蜂毒肽皮下注射2到3小時后分別在同側(cè)皮下注射ERK、JNK、P38抑制劑也能部分逆轉(zhuǎn)熱痛敏,說明這三種蛋白激酶在蜂毒肽誘發(fā)原發(fā)性熱痛敏產(chǎn)生和維持的過程中發(fā)揮了作用。(4)對于機(jī)械性痛敏,無論是通過前給藥方式還是通過后給藥方式, ERK與JNK抑制劑對蜂毒肽誘發(fā)原發(fā)性機(jī)械痛敏無抑制作用,說明這兩種蛋白激酶并未參與蜂毒肽誘發(fā)原發(fā)性機(jī)械痛敏的產(chǎn)生與維持;而P38絲裂原活化蛋白激酶抑制劑對原發(fā)性機(jī)械痛敏的產(chǎn)生無抑制作用,對原發(fā)性機(jī)械痛敏的維持有部分抑制作用。(5)在對側(cè)足底局部注射這三種激酶抑制劑,對注射蜂毒肽一側(cè)足底的持續(xù)性自發(fā)痛、原發(fā)性熱和機(jī)械痛敏的產(chǎn)生和維持也無影響,這樣就排除了這三種抑制劑的系統(tǒng)作用途徑。 結(jié)論:外周絲裂原活化蛋白激酶的活化可能參與蜂毒肽誘發(fā)的自發(fā)痛以及原發(fā)性熱痛敏的產(chǎn)生和維持,但是對蜂毒肽誘發(fā)的原發(fā)性機(jī)械痛敏無作用,提示我們在外周機(jī)械和熱痛敏傳遞的分離。
[Abstract]:Over the past 10 years, this research group has conducted further studies on the basis of Lariviere and Melzack's proposed Bee venom (BV) model. The model is characterized by the ability to simulate three major manifestations of clinicopathological pain, including: 1) persistent self pain, 2) primary thermo pain and mechanical pain, 3) secondary pain sensitivity and "mirror pain". At the same time, the study group also used the body electrophysiological single cell extracellular recording technique to induce the spontaneous discharge response of the wide-dynamic-range (WDR) neurons in the wide dynamic region of the spinal dorsal horn and to enhance the response to the heat and mechanical stimulation of the injection site in the corresponding segment of the dorsal horn of the spinal cord. The results of the form are in accordance with the results of behavioral studies. Then, the research group also carried out a deep study on the components of the bee venom. The bee venom is a complex containing more than twenty components. The main components include: (1) Melittin, the most important substance in the crude venom of bees (about 50%) in the crude venom of the freeze-dried, and (2) Apamin, in the bee venom. Only 2% of the crude venom of freeze-dried; (3) other major damage components, such as phospholipase A_2 (12%), hyaluronidase (less than 3%), mast cell degranulation peptide (2%), histamine (1.5%), and Melittin F, etc. because there have been reports that subcutaneous injection of phospholipase A_2, hyaluronidase, mast cell degranulation peptide, histamine and 5-HT can not cause images. The long duration of bee venom and Faure Marin's long duration spontaneous spontaneous contraction reflex behavior, and not long duration activation of the peripheral primary afferent C fibers and spinal dorsal horn nociceptive neurons continued to increase, so we speculate that these substances are not the main cause of inflammation in the bee venom. We also use behavioral pharmacology, in vivo single cell outside the cell. The biological function and mechanism of honeybee venom peptide, such as single cell whole cell patch clamp recording in vitro and calcium imaging technique, were studied. It was found that Melittin is the main inflammatory chemical component in bee venom, and the main factor of honeybee venom induced persistent self pain, heat and mechanical pain sensitivity and inflammatory reaction. It can sensitize the peripheral primary sensory neurons directly, open the non selective cation channel (transient receptor potential vanilloid 1, TRPV1) on the capsaicin receptor on the open cell, and mediate the continuous spontaneous pain and thermo algesia induced by the bee venom peptide and the functional changes of the spinal dorsal horn nociceptive neurons, and can also activate phosphorus by activating phosphorus. Lipase A2- lipoxygenase metabolic pathway and regulating the opening of TRPV1 under the help of intracellular protein kinase A, C, resulting in persistent self pain and heat pain sensitivity after subcutaneous injection of honeybee venom, and human experiments have shown that the apaptide can cause spontaneous pain and primary mechanical pain sensitivity.
However, the peripheral afferent mechanism of a variety of pain related behaviors caused by honeybee venom peptide is not fully described. MITOGEN-ACTIVED protein kinases (MAPKs), as a class of highly conserved protein kinases in evolution, participates in the regulation of many sides of the cell, which is converted into intracellular by extracellular stimulation. Transcriptional and posttranslational reactions, linking the key regulatory targets within the cell surface of the recipient, play a key role in the cell signaling pathway.
In mammalian cells, three members of the MAPK family have been clearly described, namely, ERK1/2 (extracellular signal-regulated kinase 1 and 2), c-Jun N terminal kinase / stress activated protein kinase (JNK/SAPK, c-Jun N-terminal kinase/stress-actived) and kinase. Does the protein kinase play a role in the noxious stimulus response and the pain sensitization induced by melittin? Is the action of ERK, JNK, and P38 consistent? Can the current study help us further elaborate on the peripheral afferent mechanism of a variety of pain related behaviors induced by MELITIN? And we have developed a peripheral mitogen activated protein kinase in the bee The study of the role of toxic peptide induced pathological pain is mainly by injecting Extracellular signal-regulated kinase (ERK) inhibitor U0126, c-Jun amino terminal kinase (C-Jun N-terminal kinase,), respectively, after the local injection of honeybee venom in the subplantar subcutaneous part of the rat. JNK) the inhibitor SP600125 and the P38 mitogen activated protein kinase inhibitor SB239063 were used to observe their role in the pathological pain induced by bee venom peptide by behavioral pharmacology.
Results: (1) subcutaneous injection of ERK, JNK, and P38 inhibitors could not change the latent period of heat reaction and the threshold of response to mechanical stimulation in rats without any treatment, which suggests that the three main peripheral mitogen activated protein kinase subfamilies play a smaller role in normal pain sensation transmission in normal physiological state. (2) ERK, JNK and P38 inhibitors can obviously inhibit the production of persistent self pain induced by melittin, and it is dose-dependent; and the way of after administration can also significantly inhibit the maintenance of persistent self pain induced by melittin. (3) for the thermal pain sensitivity, the ERK, JNK, and P38 inhibitors in the pre administration group can inhibit the bee Toxic peptide induced primary thermal pain sensitization; and subcutaneous injection of ERK for 2 to 3 hours after subcutaneous injection of melittin in the drug group, JNK, P38 inhibitors also partially reverse thermal pain sensitivity, indicating that these three protein kinases play a role in the process of promeltin induced primary thermo algesia production and maintenance. (4) for mechanical properties. ERK and JNK inhibitors have no inhibitory effect on the primary mechanical pain induced by melittin, both through the pre administration and after the post administration, indicating that the two protein kinase does not participate in the production and maintenance of the primary mechanical pain sensitization induced by the bee venom peptide; and the P38 mitogen activated protein kinase inhibitor is used for the primary mechanical pain sensitivity. There is no inhibitory effect on the maintenance of primary mechanical pain sensitization. (5) local injection of these three kinase inhibitors on the contralateral foot has no effect on the sustained spontaneous pain of the injection of the one side of the foot of the bee venom, the production and maintenance of the primary heat and mechanical pain sensitivity, which eliminates the systematic action of the three inhibitors. Diameter.
Conclusion: the activation of peripheral mitogen activated protein kinase may be involved in the spontaneous pain induced by melittin and the production and maintenance of primary thermo pain sensitization, but it has no effect on the primary mechanical pain induced by melittin, which suggests the separation of the transmission of the peripheral mechanical and thermo algesia.
【學(xué)位授予單位】：第四軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2008
【分類號】：R363

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本文編號：2171236