【摘要】： 內(nèi)源性阿片肽是廣泛存在于人和動物體內(nèi)的一種神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)質(zhì),具有多種生理學(xué)和藥理學(xué)功能,涉及到鎮(zhèn)痛、發(fā)育和內(nèi)分泌、心血管反應(yīng)、免疫反應(yīng)和血管生成等。阿片藥物在臨床上的使用由于其產(chǎn)生耐受、呼吸抑制和便秘等副作用而受到了限制,因此常與其它輔助藥物聯(lián)合使用來降低其副作用。除了中樞神經(jīng)系統(tǒng)外,血管內(nèi)皮上也有μ和δ阿片受體的存在,內(nèi)皮細(xì)胞是參與血管生成最重要的分子。本論文研究了褪黑激素對阿片受體激動劑鎮(zhèn)痛耐受的影響并且運(yùn)用體內(nèi)和體外實驗探討了內(nèi)源性阿片肽對血管生成的調(diào)節(jié)作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn): 1.在小鼠溫浴甩尾實驗中,連續(xù)四天側(cè)腦室注射選擇性的μ和δ受體激動劑(內(nèi)嗎啡肽-1和新皮啡肽I)分別能夠誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生對藥物鎮(zhèn)痛的耐受。褪黑激素與受體激動劑聯(lián)合使用能夠劑量依賴地減弱新皮啡肽I產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛耐受,但是對內(nèi)嗎啡肽-1的鎮(zhèn)痛耐受則沒有影響。此外,褪黑激素對新皮啡肽I鎮(zhèn)痛耐受的減弱能夠被選擇性MT2受體拮抗劑luzindole所拮抗。這些結(jié)果說明褪黑激素通過其自身受體對涉及δ受體激動劑鎮(zhèn)痛耐受的神經(jīng)機(jī)制進(jìn)行了干涉。 2.在雞胚絨毛尿囊膜(CAM)實驗中研究了內(nèi)源性阿片肽對血管生成的影響。內(nèi)嗎啡肽-1,內(nèi)嗎啡肽-2和新皮啡肽I在1,10,100 nmol/embryo時分別能夠劑量依賴地促進(jìn)CAM的血管生成。非選擇阿片受體拮抗劑納洛酮自身不影響CAM的血管生成,但卻能拮抗內(nèi)源性阿片肽對CAM上血管生成的促進(jìn)作用。這些結(jié)果說明內(nèi)源性阿片肽(內(nèi)嗎啡肽-1,內(nèi)嗎啡肽-2和新皮啡肽I)能夠刺激CAM上的血管生成,而且該作用是通過阿片受體來介導(dǎo)的。 3.此外,在人臍帶靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)的增殖、遷移、粘附和管樣結(jié)構(gòu)形成實驗中研究了內(nèi)源性阿片肽對血管生成的調(diào)節(jié)作用。內(nèi)嗎啡肽-1,內(nèi)嗎啡肽-2和新皮啡肽I在較低劑量能夠劑量依賴地促進(jìn)HUVECs的增殖、遷移、粘附和管樣結(jié)構(gòu)的形成;但是在較高劑量它們則表現(xiàn)出抑制作用。單獨的納洛酮不影響HUVECs的增殖、遷移、粘附和管樣結(jié)構(gòu)的形成,但卻能拮抗內(nèi)源性阿片肽對血管生成的調(diào)節(jié)作用。這些數(shù)據(jù)說明內(nèi)源性阿片肽(內(nèi)嗎啡肽-1,內(nèi)嗎啡肽-2和新皮啡肽I)還能夠通過阿片受體在細(xì)胞水平上對血管生成起到調(diào)節(jié)作用。
[Abstract]:Endogenous opioid peptide is a neurotransmitter and neuromodulator widely present in humans and animals. It has many physiological and pharmacological functions involving analgesia, development and endocrine, cardiovascular response, immune response and angiogenesis. The clinical use of opioids is limited by side effects such as tolerance, respiratory inhibition and constipation, so they are often used in combination with other adjuvant drugs to reduce their side effects. In addition to the central nervous system, there are also 渭 and 未 opioid receptors in vascular endothelium, and endothelial cells are the most important molecules involved in angiogenesis. The effects of melatonin on analgesic tolerance of opioid receptor agonists were studied and the effects of endogenous opioid peptides on angiogenesis were investigated in vivo and in vitro. The results are as follows: 1. In the tail flick test of warm bath in mice, injection of selective 渭 and 未 receptor agonists (endomorphin 1 and neoporphin I) into the lateral ventricle for four consecutive days could induce tolerance to drug analgesia in mice, respectively. Melatonin combined with receptor agonist could attenuate the analgesic tolerance of neoporphin I in a dose-dependent manner, but had no effect on the analgesic tolerance of endomorphin 1. In addition, the decrease of melatonin tolerance to neoporphin I analgesia could be antagonized by selective MT2 receptor antagonist luzindole. These results suggest that melatonin interferes with the neural mechanisms involved in 未 -receptor agonist analgesia tolerance through its own receptors. 2. The effect of endogenous opioid peptide on angiogenesis was studied in chorioallantoic membrane (CAM) of chicken embryo. Endomorphin-1, endomorphin-2 and neoporphin I could promote angiogenesis in a dose-dependent manner at 110 nmol/embryo. Naloxone, a non-selective opioid receptor antagonist, has no effect on angiogenesis in CAM, but can antagonize the angiogenesis of CAM by endogenous opioid peptide. These results suggest that endogenous opioid peptides (endomorphin-1, endomorphin-2 and neoporphin I) can stimulate angiogenesis in CAM, and this effect is mediated by opioid receptors. In addition, the regulation of endogenous opioid peptides on angiogenesis was studied in the proliferation, migration, adhesion and tubular formation of human umbilical vein endothelial cells (HUVEC). Endomorphin-1, endomorphin-2 and neoporphin I could promote the proliferation, migration, adhesion and formation of tubular structure of HUVECs in a dose-dependent manner, but at higher doses they showed inhibitory effects. Naloxone alone did not affect the proliferation, migration, adhesion and formation of tubular structure of HUVECs, but could antagonize the regulation of angiogenesis by endogenous opioid peptides. These data suggest that endogenous opioid peptides (endomorphin-1, endomorphin-2 and neoporphin I) can also regulate angiogenesis at the cellular level through opioid receptors.
【學(xué)位授予單位】：蘭州大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2008
【分類號】：R33;R96

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本文編號：2136047