本文選題：Sirt1 + 白藜蘆醇��； 參考：《復(fù)旦大學(xué)》2013年碩士論文

【摘要】：研究背景與目的 痛風(fēng)是嘌呤代謝紊亂和(或)尿酸排泄障礙導(dǎo)致血尿酸升高的一組疾病,以在關(guān)節(jié)滑液和其他組織中形成單鈉尿酸鹽(monosodium urate, MSU)晶體為特點(diǎn)。痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎以反復(fù)發(fā)作的急性炎癥、慢性痛風(fēng)石形成及骨侵蝕為主要臨床表現(xiàn),高尿酸血癥是其重要的病理基礎(chǔ)。目前研究認(rèn)為痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的機(jī)制主要是MSU晶體通過(guò)識(shí)別細(xì)胞表面的Toll樣受體激活NF-κB、AP-1信號(hào)通路啟動(dòng)炎癥。MSU晶體也能夠激活NALP3炎癥復(fù)合體,最終導(dǎo)致成熟的IL-1β的釋放。因此降低血尿酸濃度、抑制炎癥通路可能是預(yù)防及治療痛風(fēng)發(fā)作的有效措施。 近期研究發(fā)現(xiàn),沉默調(diào)節(jié)因子1(silent information regulator1, Sirtl)可能通過(guò)抑制NF-κB和AP-1的轉(zhuǎn)錄活性以及下調(diào)多種炎癥相關(guān)因子的表達(dá)來(lái)緩解炎癥。此外,Sirt1可調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝,參與調(diào)控多種代謝性疾病,研究證明Sirt1激動(dòng)劑可降低高血糖并抑制肝臟脂肪變性。白藜蘆醇(resveratrol, Res)為Sirt1的激動(dòng)劑之一,是一種多酚類天然植物抗毒素。 本文通過(guò)建立持續(xù)的小鼠高尿酸血癥模型及MSU誘導(dǎo)的小鼠急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎模型,給予Sirt1激動(dòng)劑白藜蘆醇干預(yù)各模型,觀察白藜蘆醇在痛風(fēng)中的作用。 研究?jī)?nèi)容與方法 一、小鼠持續(xù)高尿酸血癥模型的建立及白藜蘆醇對(duì)小鼠高尿酸血癥的干預(yù)作用 以含25%酵母膏飼料喂食6周齡雄性昆明小鼠,聯(lián)合氧嗪酸鉀250mg/Kg腹腔注射,每天一次,連續(xù)3周建立高尿酸血癥模型。治療組在建模的同時(shí)予Sirt1激動(dòng)劑白藜蘆醇20mg/Kg灌胃,每天一次,不同時(shí)間點(diǎn)經(jīng)內(nèi)眥靜脈采血檢測(cè)小鼠血尿酸、肌酐濃度,HE染色法檢測(cè)腎臟組織的病理改變。 二、白藜蘆醇對(duì)MSU誘導(dǎo)的小鼠急性關(guān)節(jié)炎的干預(yù) 在6-8周齡的C57BL/6雄性小鼠足掌部注射MSU誘導(dǎo)痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎模型,通過(guò)數(shù)顯卡尺測(cè)量足掌厚度評(píng)價(jià)關(guān)節(jié)腫脹程度,應(yīng)用檢測(cè)99mTc吸收率評(píng)價(jià)關(guān)節(jié)炎癥程度,于不同時(shí)間點(diǎn)給予不同劑量的白藜蘆醇干預(yù)治療,評(píng)估關(guān)節(jié)炎癥變化。 研究結(jié)果 酵母膏聯(lián)合氧嗪酸鉀可建立持續(xù)、穩(wěn)定的高尿酸血癥模型,其中建模的第3-14d血尿酸水平顯著升高且無(wú)腎功能損害表現(xiàn),而建模的第21d血尿酸水平上升幅度減緩,肌酐輕度上升,腎臟病理見(jiàn)腎小球囊壁增厚,腎間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤(rùn),腎小管上皮細(xì)胞腫脹。干預(yù)組在誘導(dǎo)高尿酸模型同時(shí)給予白藜蘆醇治療,小鼠血尿酸水平較模型組同期明顯下降(P0.05),且上述腎臟病變好轉(zhuǎn)。 MSU晶體局部注射可誘導(dǎo)小鼠急性關(guān)節(jié)炎,炎癥表現(xiàn)程度與MSU濃度呈正比,具有一定的時(shí)間限定性,在MSU注射后8-12h小鼠足掌炎癥表現(xiàn)最顯著,24小時(shí)后炎癥逐漸減輕。給予白藜蘆醇預(yù)處理后MSU誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎癥較對(duì)照組有所緩解(P0.05),白藜蘆醇分別預(yù)處理3天、7天、14天后再予MSU誘導(dǎo)炎癥發(fā)現(xiàn)預(yù)處理14天組小鼠關(guān)節(jié)炎癥最輕,且該作用與白藜蘆醇的劑量呈正相關(guān)。 研究結(jié)論 1.酵母膏聯(lián)合氧嗪酸鉀可建立持續(xù)、穩(wěn)定的高尿酸血癥模型。 2. Sirt1激動(dòng)劑白藜蘆醇可以通過(guò)其降尿酸作用和炎癥調(diào)節(jié)作用來(lái)預(yù)防和治療痛風(fēng)發(fā)作。
[Abstract]:Background and purpose of study

gout is a group of diseases caused by purine metabolism disorder and ( or ) uric acid excretion which leads to the rise of blood uric acid , which is characterized by the formation of mono - sodium urate crystals in synovial fluid and other tissues .

In recent studies , Sirt1 may alleviate inflammation by inhibiting the transcriptional activity of NF - 魏B and AP - 1 and down - regulating the expression of various inflammatory - related factors . In addition , Sirt1 regulates cell metabolism , participates in regulating various metabolic disorders , and studies demonstrate that Sirt1 agonists can reduce hyperglycemia and inhibit liver fatty degeneration , which is one of the agonists of Sirt1 , and is a polyphenol natural plant antitoxin .

In this paper , the effects of resveratrol on gout were observed by the establishment of a model of murine hyperuricaemia and the model of acute gouty arthritis in mice induced by MS . Sirt1 agonist resveratrol was administered to each model .

Study contents and methods

Establishment of a mouse model of continuous hyperuricaemia and the intervention of resveratrol on mice with hyperuricaemia

The serum uric acid , creatinine concentration and HE staining method were used to detect the pathological changes of blood uric acid , creatinine concentration and HE staining in mice with 6 - week - old male Kunming mice fed with 25 % yeast extract .

Effect of resveratrol on acute arthritis in mice induced by MS

In the 6 - 8 week - old C57BL / 6 male mice , the model of gouty arthritis induced gouty arthritis was induced by paw injection , and the degree of joint swelling was evaluated by digital calipers . The degree of joint inflammation was evaluated by the detection of 99m Tc absorption rate , and different doses of resveratrol were administered at different time points to assess the changes of joint inflammation .

Results of the study

The serum uric acid level of the model was lower than that of the model group ( P0.05 ) , and the above - mentioned renal lesion was improved .

The results showed that the mice were pretreated with resveratrol for 3 days , 7 days and 14 days .

Conclusions of the study

1 . The combination of yeast extract and potassium oxyzine can establish a sustained and stable model of hyperuricaemia .

2 . The Sirt1 agonist resveratrol can be used for preventing and treating gout through its effects of lowering uric acid and regulating inflammation .
【學(xué)位授予單位】：復(fù)旦大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號(hào)】：R589.7;R-332

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本文編號(hào)：1980155