本文選題：LIGHT + (lymphotoxin-like��； 參考：《第二軍醫(yī)大學(xué)》2008年博士論文

【摘要】： 腫瘤壞死因子超家族(TNFSF)成員具有促進(jìn)細(xì)胞生長、分化或死亡的功能,在淋巴器官的形成,免疫細(xì)胞的激活及維持機(jī)體的穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮重要的生物學(xué)作用。近年來,發(fā)現(xiàn)了很多具有重要功能的TNF超家族成員,LIGHT(lymphotoxin-like,exhibits inducible expression,and competes with HSVglycoprotein D(gD)for HVEM,a receptor expressed by T lymphocytes),又名TNFSF14(tumor necrosis factor superfamily 14),或HVEM-L(Herpesvirus entrymediator Ligand)是Mauri等于1998年在對單純皰疹病毒活化T細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)的,是TNF超家族的第14個(gè)成員。LIGHT以三聚體的形式誘導(dǎo)表達(dá)于活化的T細(xì)胞、NK細(xì)胞,選擇性地表達(dá)于未成熟的樹突狀細(xì)胞(DCs)上。LIGHT有三個(gè)受體:單純皰疹病毒侵入介質(zhì)(HVEM)、淋巴毒素β受體(LTβR)和可溶性誘餌受體3(DcR3,又稱TR6),均屬于TNF受體(TNFR)超家族成員。通過與不同的受體結(jié)合,LIGHT發(fā)揮著不同的生物學(xué)效應(yīng)。體外研究表明,HVEM主要表達(dá)在靜止的T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、NK細(xì)胞及未成熟DCs上,LIGHT/HVEM相互作用可以為T細(xì)胞的活化提供非CD28依賴性的共刺激信號,調(diào)節(jié)T細(xì)胞的免疫應(yīng)答,參與激活特異性CTL反應(yīng),并誘導(dǎo)以IFN-γ和GM-CSF為代表的Th1型細(xì)胞因子分泌,誘導(dǎo)未成熟DCs成熟。LTβR主要表達(dá)于基質(zhì)細(xì)胞,不表達(dá)于淋巴細(xì)胞和DCs,LIGHT/LTβR信號通路可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡,產(chǎn)生各種細(xì)胞因子并在器官形成過程中,如腸系膜淋巴結(jié)的形成以及次級淋巴樣結(jié)構(gòu)和功能重建過程中,起著重要作用。DcR3則主要由腫瘤細(xì)胞及活化的T淋巴細(xì)胞表達(dá),作為可溶性的誘餌受體,DcR3通過競爭LIGHT配體,干擾或阻斷LIGHT/HVEM及LIGHT/LTβR信號通路,從而對免疫應(yīng)答和免疫自穩(wěn)進(jìn)行調(diào)節(jié),參與腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸。 近年來針對LIGHT生物學(xué)功能的研究多集中于它在機(jī)體的自身免疫、腫瘤免疫以及器官移植的排斥反應(yīng)中的作用。LIGHT的過度表達(dá)(LIGHT~(+/+))往往導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞的過度活化,從而導(dǎo)致機(jī)體自身免疫功能的紊亂,出現(xiàn)自身免疫性疾病;而LIGHT缺失或敲除(LIGHT~(-/-))可使CD8~+T細(xì)胞的分化增殖能力降低,CTL強(qiáng)度減弱,分泌TNF-α的能力降低。對于DCs的影響,近期有學(xué)者發(fā)現(xiàn),可溶性LIGHT可以誘導(dǎo)骨髓增生異常綜合癥(MDS)病人來源的未成熟DCs成熟,促進(jìn)其表面成熟標(biāo)志的表達(dá),增強(qiáng)其抗原遞呈能力,還促進(jìn)T細(xì)胞分泌Th1型細(xì)胞因子。LTβR-Ig或HVEM-Ig作為LIGHT/HVME通路的阻斷劑,可以有效抑制該通路的激活,降低了T淋巴細(xì)胞的活化程度,因而被廣泛應(yīng)用于自身免疫病及器官移植排斥反應(yīng)的防治研究中。同時(shí),另有文獻(xiàn)報(bào)道,LTβR-Ig通過阻斷LT/LTBR通路,促進(jìn)了DSS誘導(dǎo)的腸炎發(fā)生,加重疾病程度�？梢�,LTβR-Ig的應(yīng)用可以產(chǎn)生多種效應(yīng),關(guān)鍵看在不同疾病模型中,哪條信號通路起主要作用。 那么LTβR-Ig的作用機(jī)理,除了被動(dòng)的阻斷刺激通路之外,是否也可以通過與細(xì)胞表面受體的結(jié)合,造成新的信號通路的激活,引起受體所在細(xì)胞狀態(tài)及功能的改變,進(jìn)而影響體內(nèi)免疫反應(yīng),目前國內(nèi)外尚無相關(guān)報(bào)道。LTβR-Ig可以與兩個(gè)膜表達(dá)型分子結(jié)合:LTa_1β_2和LIGHT。LTa_1β_2主要表達(dá)與活化的T淋巴細(xì)胞表面,通過與間質(zhì)細(xì)胞表面的LTβR結(jié)合,參與次級淋巴器官和脾臟的發(fā)育,特別對生發(fā)中心的形成以及(濾泡樹突狀細(xì)胞)FDC網(wǎng)絡(luò)的維持起重要作用。LIGHT除了表達(dá)于活化的T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞之外,還表達(dá)于未成熟的樹突狀細(xì)胞。由此可以看出,如果將LTβR-Ig作用于活化的T細(xì)胞,則可以同時(shí)結(jié)合LTa_1β_2和LIGHT;而如果作用于未成熟DCs,則LTβR-Ig只可與未成熟DCs表面的LIGHT結(jié)合。 關(guān)于未成熟DCs表面表達(dá)的LIGHT是否可以直接向未成熟DCs傳遞信號,影響未成熟DCs功能,目前國內(nèi)外也未見報(bào)道。然而用可溶性受體蛋白作用于DCs,模擬T細(xì)胞與DCs之間的信號通路,研究相應(yīng)共刺激通路的反向信號的文章,已見報(bào)道。例如,用可溶性CTLA-4-Ig模擬T細(xì)胞表面的CTLA-4,作用于DCs表達(dá)的B7-1/B7-2,發(fā)現(xiàn)CTLA-4-Ig可以刺激DCs產(chǎn)生IFN-γ;后者通過誘導(dǎo)吲哚胺2、3過氧化酶(IDO)活性增強(qiáng),大量分解T細(xì)胞增殖分化所必須的氨基酸——色氨酸,從而抑制活化T細(xì)胞的增殖;該效應(yīng)在維持母體和胎兒之間的免疫耐受、抑制T細(xì)胞對腫瘤、自身抗原及MHC不相容移植物的反應(yīng)具有重要作用。此外,表達(dá)在B細(xì)胞上的B7-2也可傳遞逆向信號給B細(xì)胞,刺激B細(xì)胞產(chǎn)生IgGl和IgE;這種作用對于B7-2高表達(dá)的記憶B細(xì)胞特別重要。說明,B7分子不僅可通過CD28/CTLA-4正向傳遞共刺激信號或共抑制信號給T淋巴細(xì)胞,還可以逆向傳遞信號給抗原遞呈細(xì)胞或B淋巴細(xì)胞,調(diào)節(jié)它們的免疫功能,以達(dá)到調(diào)控機(jī)體免疫應(yīng)答的目的。另外,可溶性CD28(CD28-Ig)可以通過B7-1、B7-2促進(jìn)DCs分泌IL-6和IFN-γ;CD28-Ig處理過的DCs可以增強(qiáng)機(jī)體T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤、抗微生物免疫應(yīng)答以及MHC-Ⅰ類抗原限制性遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)。由此可見,B7-CTLA-4和B7-CD28均可以互為配受體,具有雙向傳遞信號的能力;也反映出共刺激分子對機(jī)體免疫功能的調(diào)節(jié)是復(fù)雜的、多樣性的。 除了B7家族成員可以傳遞反向信號之外,TNF家族成員也有相似功能。最近報(bào)道的TNFR超家族成員GITR與其配體GITRL便可互為配受體,可以雙向傳遞信號,調(diào)控免疫反應(yīng)。LIGHT作為TNF家族的新成員,可以作為共刺激分子,為T細(xì)胞的活化提供刺激信號,同時(shí)還可以誘導(dǎo)骨髓增生異常綜合征(MDS)病人來源的未成熟DCs的成熟。這些已有的相關(guān)研究都主要集中在LIGHT與不同的受體結(jié)合之后,發(fā)揮的不同生物學(xué)功能,那么LIGHT自身是否也可以向其表達(dá)細(xì)胞傳遞信號,它與其受體之間是否也互為配受體,目前尚未見報(bào)道。 本課題就上述問題展開研究,用LTβR-Ig融合蛋白作為工具,初步探討LIGHT是否可以傳遞信號作用于未成熟DCs,對未成熟DCs的表型及功能產(chǎn)生影響,進(jìn)而起到免疫調(diào)節(jié)作用。所得研究結(jié)果,將進(jìn)一步豐富LIGHT-共刺激通路的理論知識。 第一部分驗(yàn)證LTβR-Ig融合蛋白可與未成熟DCs表面LIGHT有效結(jié)合 LTβR-Ig與未成熟DCs的有效結(jié)合是本課題的研究基礎(chǔ),因此必須對LTβR-Ig的生物學(xué)活性及其結(jié)合效力進(jìn)行驗(yàn)證。 (1)首先檢測LTβR-Ig的生物學(xué)活性 【方法】將C57BL/6小鼠的脾臟單個(gè)核細(xì)胞作為反應(yīng)細(xì)胞,BALB/C小鼠的脾臟單個(gè)核細(xì)胞經(jīng)過絲裂霉素處理后,作為刺激細(xì)胞,兩種細(xì)胞1:1混合培養(yǎng),并加入LTβR-Ig或者對照人IgG,或與融合蛋白相同體積的PBS。3天后檢測~3[H]-TdR摻入量。 【結(jié)果】LTβR-Ig組的T細(xì)胞增殖明顯被抑制。 【結(jié)論】單向混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)證實(shí)了LTβR-Ig可以有效阻斷LIGHT-HVEM信號通路,對同種異基因混合淋巴細(xì)胞的增殖有明顯的抑制作用。 (2)檢測LTβR-Ig與未成熟DCs的特異性結(jié)合 【方法】先用間接標(biāo)記的方法,即先用大鼠抗小鼠LIGHT抗體與不同成熟狀態(tài)的DCs結(jié)合,然后加入熒光標(biāo)記的抗大鼠的二抗,流式細(xì)胞儀檢測不同成熟狀態(tài)的DCs表面LIGHT的表達(dá)水平。同樣是間接標(biāo)記法,再檢測LTβR-Ig與未成熟DCs的結(jié)合效力,設(shè)抗LIGHT抗體阻斷對照及IgG對照。 【結(jié)果】在未成熟DCs表面,LIGHT有較高水平的表達(dá);在LPS誘導(dǎo)成熟的DCs表面,LIGHT的表達(dá)水平明顯下降,與文獻(xiàn)報(bào)道相符。LTβR-Ig可以有效結(jié)合于未成熟DCs,而對照IgG則不能,且這種結(jié)合可以被抗LIGHT抗體阻斷。 【結(jié)論】LTβR-Ig可以特異性識別未成熟DCs表達(dá)的LIGHT。 第二部分LTβR-Ig融合蛋白對小鼠未成熟DCs表型、抗原吞噬及遞呈功能的影響 本部分實(shí)驗(yàn)以LTβR-Ig體外模擬LTβR與未成熟DCs表面LIGHT的結(jié)合,觀察LIGHT被激活后,是否可以直接向未成熟DCs傳遞信號,對未成熟DCs的免疫表型、抗原吞噬能力和抗原遞能力造成影響�！痉椒ā课覀冇肎M-CSF、IL-4體外擴(kuò)增C57BL/6小鼠骨髓來源的DCs,于擴(kuò)增的第5天收集細(xì)胞,并用CD11c磁珠純化,得到高純度的未成熟DCs。然后體外繼續(xù)培養(yǎng),并在培養(yǎng)體系中加入LTβR-Ig(終濃度為50μg/ml)或相同終濃度的IgG或與融合蛋白等體積的PBS:①于加入蛋白后24h、48h分別檢測DCs的免疫表型;②加入蛋白后24h收集各組DCs,用FITC標(biāo)記的卵白蛋白(FITC-OVA)作為抗原,檢測各組DCs對該抗原的吞噬能力,流式細(xì)胞儀檢測PE-CD11c~+DCs中,FITC-OVA~+細(xì)胞的百分率及平均熒光強(qiáng)度,用以反映DCs的吞噬能力③收集不同蛋白作用24h后各組DCs,與CFSE預(yù)染的OVA_(323-339)肽特異性CD4~+T細(xì)胞混合培養(yǎng)84h,流式細(xì)胞儀檢測CD4~+T細(xì)胞CFSE的熒光強(qiáng)度,用以反應(yīng)不同處理組DCs的抗原遞呈能力。【結(jié)果】①LTβR-Ig作用后的DCs,CD40、CD86、CD83的表達(dá)水平高于對照組(IgG及空白對照),IA~b的表達(dá)水平各組沒有顯著差異;②LTβR-Ig處理的DCs攝取和吞噬FITC-OVA的能力弱于IgG對照組,IgG組和PBS對照組之間沒有顯著差異;③與LTβR-Ig作用過的DCs混合培養(yǎng)的抗原特異性CD4~+T細(xì)胞表面活化標(biāo)志CD25、CD69表達(dá)上調(diào),CFSE熒光強(qiáng)度明顯低于IgG對照組,說明LTβR-Ig作用過的DCs抗原遞呈能力增強(qiáng)�！窘Y(jié)論】從DCs的免疫表型、抗原吞噬及抗原遞呈功能等方面,初步說明LTβR-LIGHT信號通路可以反向傳遞刺激信號給未成熟DCs,誘導(dǎo)DCs的成熟。 第三部分LTβR-Ig對DCs分泌細(xì)胞因子及抗原特異性CD4~+T細(xì)胞生物學(xué)功能的影響 進(jìn)一步深入探討LTβR-Ig誘導(dǎo)DCs成熟的機(jī)制�！痉椒ā坑肊LISA和Realtime-PCR的方法,分別從蛋白質(zhì)水平和mRNA水平檢測DCs分泌IL-12、IL-10、IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子及趨化因子的水平。檢測了DCs與OVA_(323-339)肽特異性T細(xì)胞混合培養(yǎng)后,T細(xì)胞的胞內(nèi)及上清中IL-2、IL-4、IFN-γ的表達(dá)水平�！窘Y(jié)果】①EMSA結(jié)果顯示:IL-6明顯升高(p＜0.5),且IL-6的表達(dá)水平與加入LTβR-Ig的量呈明顯的劑量依賴關(guān)系,即伴隨LTβR-Ig加入濃度的逐漸升高,IL-6的分泌量也逐漸增高。其他細(xì)胞因子的表達(dá)水平與對照組均無差異,IL-1β的表達(dá)水平低于ELISA檢測試劑盒的下限。②Real time-PCR結(jié)果顯示:在LTβR-Ig作用后3h,IL-6和IL-1β的表達(dá)水平顯著升高(p＜0.01;),IL-10、CCR7及CCL19的表達(dá)沒有變化;TGFβ和ICOSL的表達(dá)略有下降但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。③LTβR-Ig作用后的DCs促進(jìn)抗原特異性T細(xì)胞分泌IL-4,抑制IFN-γ。若在DCs的培養(yǎng)過程中加入抗IL-6的阻斷抗體,則IL-4升高、IFN-γ降低的現(xiàn)象消失�！窘Y(jié)論】IL-6在DCs的成熟過程中發(fā)揮著重要作用。LTβR-Ig促進(jìn)DCs成熟,促進(jìn)抗原特異性CD4~+T細(xì)胞分泌Th2型細(xì)胞因子均是通過促DCs高分泌IL-6實(shí)現(xiàn)的。 為了排除實(shí)驗(yàn)過程中可能存在的LPS污染,我們使用的所有金屬器具均經(jīng)過250℃高溫烘烤30min以上,滅活LPS。所有塑料器具均是一次性無熱源產(chǎn)品。此外,還實(shí)驗(yàn)證實(shí)了無LPS污染�！痉椒ā繉TβR-Ig煮沸10min,使之完全變性之后再作用于未成熟DCs,觀察未成熟DCs分泌IL-6的水平�！窘Y(jié)果】煮沸后LTβR-Ig不能促進(jìn)DCs高分泌IL-6,與對照組無差異�！窘Y(jié)論】DCs分泌IL-6增高不是LPS污染導(dǎo)致的,而是LTβR-Ig與LIGHT特異性結(jié)合所引起的。 第四部分LTβR/LIGHT信號通路對DCs及T細(xì)胞功能影響的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究 本部分主要是對體外實(shí)驗(yàn)的體內(nèi)驗(yàn)證�！痉椒ā竣倏乖禺愋訲淋巴細(xì)胞反應(yīng):將LTβR-Ig處理24h的C57BL/6小鼠骨髓來源的DCs,與CFSE預(yù)染的OVA_(323-339)肽特異性CD4~+T細(xì)胞按1:10的比例混合(DCs:5×10~5/只;T:5×10~6/只),經(jīng)尾靜脈回輸入小鼠體內(nèi),同時(shí)尾靜脈注射入200nmol的OVA_(323-339)肽,在無病原菌的環(huán)境下飼養(yǎng)3天后處死動(dòng)物。取脾和淋巴結(jié)的淋巴細(xì)胞,用PE-CD4流式抗體標(biāo)記細(xì)胞,流式細(xì)胞儀檢測脾及淋巴結(jié)中CFSE陽性細(xì)胞的增殖情況,ELISA檢測血清中細(xì)胞因子的表達(dá)水平。②同種異體混合淋巴細(xì)胞反應(yīng):先將BALB/C小鼠的脾臟單個(gè)核細(xì)胞用CD4和CD8磁珠進(jìn)行陽性篩選,得到富集的T細(xì)胞,并用CFSE染色。然后LTβR-Ig處理C57BL/6來源第5天DCs24之后,與CFSE預(yù)染的BALB/C小鼠來源的脾臟及淋巴結(jié)T細(xì)胞胞以1:10比例混合(DCs:5×10~5/只;T:5×10~6/只)后,經(jīng)尾靜脈注射入8Gry ~(60)Go照射后的正常BALB/C小鼠體內(nèi),3天后處死動(dòng)物,取脾和淋巴結(jié)的淋巴細(xì)胞,用PE-CD4流式抗體標(biāo)記細(xì)胞,流式細(xì)胞儀檢測脾及淋巴結(jié)中CFSE陽性細(xì)胞的增殖情況,ELISA檢測血清中細(xì)胞因子的表達(dá)水平。【結(jié)果】與體外實(shí)驗(yàn)一致,LTβR-Ig處理過的DCs回輸入體內(nèi)后,對抗原特異性T淋巴細(xì)胞反應(yīng)以及同種異基因混合淋巴細(xì)胞的增殖,均起到刺激作用。并且促進(jìn)T細(xì)胞分泌IL-4,部分增強(qiáng)Th2型免疫反應(yīng)。 在本研究中,我們首次用LTβR-Ig融合蛋白為工具,研究LIGHT-信號通路是否存在反向信號。首先,用流式細(xì)胞術(shù)的方法證實(shí)LTβR-Ig可以與DCs表面的LIGHT分子有效結(jié)合,在此基礎(chǔ)上研究LTβR-Ig通過LIGHT對DCs狀態(tài)及功能的影響。從DCs細(xì)胞的免疫表型、細(xì)胞因子的分泌、吞噬能力和抗原遞呈能力等各方面的實(shí)驗(yàn)結(jié)果均顯示LTβR-Ig促進(jìn)DCs的成熟,增強(qiáng)DCs對抗原特異性T淋巴細(xì)胞的刺激能力,提示LTβR-LIGHT對DCs的免疫功能存在反向調(diào)節(jié)作用。最后,通過尾靜脈回輸LTβR-Ig作用過的DCs,體內(nèi)證實(shí)LTβR-Ig作用后的DCs可以促進(jìn)抗原特異性CD4~+T細(xì)胞反應(yīng)。至于LIGHT其他兩個(gè)受體是否也可以通過LIGHT向DCs傳遞類似的刺激信號,這需要進(jìn)一步探討。本研究所得結(jié)論將進(jìn)一步豐富LIGHT-信號通路對免疫反應(yīng)調(diào)控的理論知識。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：第二軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2008
【分類號】：R392

【共引文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 胡剛;李揚(yáng)秋;;血液腫瘤DNA疫苗研究進(jìn)展[J];癌癥進(jìn)展;2008年04期

2 王明永;張雅妮;雷鳴;左大明;張麗蕓;陳政良;;模式抗原破傷風(fēng)毒素C蛋白的克隆、表達(dá)條件優(yōu)化及免疫原性初步分析[J];南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào);2008年05期

3 馮英凱;楊慶華;劉友生;;腫瘤壞死因子超家族新成員LIGHT研究進(jìn)展[J];國際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志;2008年02期

4 蒲驍麟,束永前;樹突狀細(xì)胞促成熟因子研究進(jìn)展[J];國外醫(yī)學(xué)(腫瘤學(xué)分冊);2005年09期

5 林蘋;張潔;王琪;陸燕蓉;王修杰;熊竹娟;楊洪亮;任婧婧;;SOCS3與LIGHT在誘導(dǎo)DC分化成熟中的相互作用[J];四川大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版);2007年04期

6 黎輝;曹宇皎;黃軍華;劉俊峰;;小鼠脾臟來源樹突狀細(xì)胞的體外擴(kuò)增培養(yǎng)(英文)[J];東南大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版);2010年05期

7 王琪,林蘋,張潔,陸燕蓉,王修杰,寧其志,熊竹娟,王靜;SOCS1對LIGHT誘導(dǎo)的骨髓來源DC分化成熟的影響[J];現(xiàn)代免疫學(xué);2005年06期

8 成建平;黃軍華;王杰;韓超;;小鼠脾臟樹突狀細(xì)胞的體外擴(kuò)增與培養(yǎng)[J];中國組織工程研究與臨床康復(fù);2009年05期

9 李宗輝;黃軍華;劉俊峰;趙要順;;小鼠脾臟來源樹突狀細(xì)胞的體外擴(kuò)增培養(yǎng)[J];疑難病雜志;2009年09期

10 孟玉麗;張紅旭;王斌;許紅華;張晨曦;孟春陽;;拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎患者HBV多聚酶區(qū)基因突變分析[J];慢性病學(xué)雜志;2010年07期

相關(guān)博士學(xué)位論文 前1條

1 王明永;甘露聚糖結(jié)合凝集素調(diào)節(jié)獲得性免疫應(yīng)答的初步研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2008年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前7條

1 王健;乳腺導(dǎo)管上皮癌變不同程度增生階段中VEGF、IL-10、TNF-alpha和GM-CSF的變化及其與樹突狀細(xì)胞的關(guān)系[D];天津醫(yī)科大學(xué);2004年

2 蒲驍麟;細(xì)胞因子對體外培養(yǎng)的樹突狀細(xì)胞的影響[D];南京醫(yī)科大學(xué);2005年

3 趙德礦;腺病毒介導(dǎo)的LIGHT聯(lián)合白細(xì)胞介素12治療小鼠轉(zhuǎn)移性乳腺癌及其免疫機(jī)理研究[D];浙江大學(xué);2006年

4 楊明峰;人LIGHT基因轉(zhuǎn)染細(xì)胞的構(gòu)建及鼠抗人LIGHT單克隆抗體的研制[D];蘇州大學(xué);2006年

5 王琪;LIGHT誘導(dǎo)DC成熟過程中SOCS1、SOCS3的表達(dá)及其相互作用的初步研究[D];四川大學(xué);2006年

6 王子?jì)?鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶在偏側(cè)咀嚼致咀嚼肌功能紊亂中作用機(jī)制的研究[D];山東大學(xué);2010年

7 黃子逸;LIGHT基因轉(zhuǎn)染細(xì)胞株和單克隆抗體的研制及其對T細(xì)胞的共刺激效應(yīng)[D];蘇州大學(xué);2010年

，

本文編號：1944962