本文選題：T細(xì)胞 + 協(xié)同刺激分子受體��； 參考：《第四軍醫(yī)大學(xué)》2008年博士論文

【摘要】： 靜息T淋巴細(xì)胞的活化需要雙信號作用:第一信號來自于T細(xì)胞表面受體TCR對MHC-肽抗原復(fù)合物的識別,第二信號(也稱協(xié)同刺激信號)是由抗原遞呈細(xì)胞(APC)或靶細(xì)胞表面的協(xié)同刺激分子與T細(xì)胞表面的相應(yīng)的協(xié)同刺激分子受體相互作用而產(chǎn)生;如果缺乏合適的協(xié)同刺激信號,大多數(shù)T細(xì)胞表現(xiàn)為外周耐受甚至死亡。很多研究表明CD28作為經(jīng)典的協(xié)同刺激分子受體參與靜息T細(xì)胞的活化,而事實上有很多分子,諸如CD2、CD5、CD9和CD99等對T淋巴細(xì)胞也表現(xiàn)了協(xié)同刺激作用。鑒定協(xié)同刺激信號分子通常是以針對這些分子的單克隆抗體聯(lián)合亞適劑量的CD3的單克隆抗體對靜息T淋巴細(xì)胞促增殖為標(biāo)準(zhǔn)來衡量的,這些協(xié)同刺激信號通路相互交錯調(diào)控不同階段的T細(xì)胞免疫應(yīng)答,從而確保合適的免疫應(yīng)答和免疫效應(yīng)。最近幾年,有越來越多的T淋巴細(xì)胞協(xié)同刺激分子受體被發(fā)現(xiàn),而且協(xié)同刺激分子受體在免疫應(yīng)答中的獨(dú)特機(jī)制使之成為治療免疫性疾病的合適靶點(diǎn);因此,發(fā)現(xiàn)并闡明新的T淋巴細(xì)胞協(xié)同刺激分子受體已成為細(xì)胞免疫學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。 CD167,也稱為盤狀結(jié)構(gòu)域受體(Discoidin domain receptors,DDRs),是一類跨膜蛋白,以胞外段的discoidin homology(DS)domain為特征,屬于受體型蛋白酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinases,RTK),包括CD167a (DDR1)和CD167b(DDR2)。CD167廣泛表達(dá)于發(fā)育中的組織或成人組織中:CD167a主要表達(dá)于上皮細(xì)胞和白細(xì)胞中,而CD167b主要表達(dá)于間充質(zhì)細(xì)胞。CD167不僅在細(xì)胞增殖、黏附、遷移和細(xì)胞外基質(zhì)的重組中發(fā)揮重要作用,而且與肺的纖維化及關(guān)節(jié)炎有關(guān)。 從結(jié)構(gòu)上來看,CD167由胞外段的DS domain和stalk區(qū)、一次跨膜區(qū)和胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)組成。CD167a和CD167b的同源性很高,其中hCD167a和hCD167b的discoidin domain的同源性高達(dá)88.5%,蛋白酪氨酸激酶區(qū)的同源性高達(dá)89.5%,因此它們在功能上極為相似。CD167的DS domain與天然配體I型膠原的直接作用觸發(fā)胞內(nèi)的酪氨酸激酶的活化,傳遞下游信號。目前有證據(jù)表明CD167信號與I型膠原在T細(xì)胞上的其它受體-β1鏈整合素信號途徑有所不同,而且VLA-4(β1鏈整合素)在T細(xì)胞活化中可以作為協(xié)同刺激分子并被募集于免疫突觸中。那么,CD167是否表達(dá)于T淋巴細(xì)胞并參與T淋巴細(xì)胞的活化過程就成為一個值得關(guān)注的問題,對于全面理解細(xì)胞外基質(zhì)的受體在T淋巴細(xì)胞活化中的作用具有重要意義。因此,本課題的研究工作就圍繞此問題展開: 首先,我們分析CD167在靜息和活化T淋巴細(xì)胞中的表達(dá)譜:實時定量PCR和三色免疫熒光染色與流式細(xì)胞術(shù)分析均表明在活化的T淋巴細(xì)胞中CD167的表達(dá)被上調(diào)。其次,采用抗CD167的單克隆抗體或I型膠原聯(lián)合抗CD3單克隆抗體作用于CFSE標(biāo)記的靜息T淋巴細(xì)胞,流式細(xì)胞術(shù)分析表明CD167信號與TCR信號的交聯(lián)可以促進(jìn)T淋巴細(xì)胞的增殖;采用抗CD167的單克隆抗體或I型膠原聯(lián)合抗CD3單克隆抗體作用于靜息T淋巴細(xì)胞,雙色免疫熒光染色與流式細(xì)胞術(shù)分析表明CD167信號與TCR信號的交聯(lián)可以提高T淋巴細(xì)胞活化的表面標(biāo)記CD25與CD69的表達(dá)水平;采用抗CD167的單克隆抗體聯(lián)合抗CD3單克隆抗體作用于負(fù)載Fluo-3的靜息T淋巴細(xì)胞,流式細(xì)胞術(shù)分析表明CD167信號與TCR信號的交聯(lián)可以提高胞內(nèi)Ca2+水平;采用抗CD167的單克隆抗體或I型膠原聯(lián)合抗CD3單克隆抗體作用于靜息T淋巴細(xì)胞,蛋白印跡分析表明CD167信號與TCR信號的交聯(lián)可以誘導(dǎo)胞內(nèi)蛋白發(fā)生酪氨酸磷酸化。這些結(jié)果均提示CD167為T淋巴細(xì)胞的活化提供了協(xié)同刺激信號。 靜息T淋巴細(xì)胞在合適劑量的特異性抗原作用下可以分化為不同的效應(yīng)細(xì)胞亞群,而且這種分化也伴隨著膜表面受體表達(dá)的變化并造成效應(yīng)細(xì)胞亞群呈現(xiàn)不同的特性。在本研究工作中,我們發(fā)現(xiàn)在靜息T淋巴細(xì)胞中CD167信號與TCR信號的交聯(lián)可以促進(jìn)細(xì)胞因子IFN-γ的分泌、抑制IL-4的分泌,表明CD167提供的協(xié)同刺激信號促進(jìn)T淋巴細(xì)胞的分化偏向于Th1型和Tc1型。 在T淋巴細(xì)胞的活化過程中:脂筏可以作為募集信號分子的平臺是鞘糖脂富集的區(qū)域;T細(xì)胞與APC細(xì)胞之間形成超分子化合物結(jié)構(gòu)(即免疫突觸)也是信號分子、黏附分子與細(xì)胞骨架蛋白聚集的場所,免疫突觸是由脂筏微域組成;也就是說,脂筏和免疫突觸均與一些信號分子相關(guān),比如T淋巴細(xì)胞的協(xié)同刺激信號分子。在本研究中,激光共聚焦顯微鏡觀察和蛋白印跡均證實了在活化的T淋巴細(xì)胞中CD167被募集于免疫突觸的脂筏中。 總之,我們首次研究CD167在T淋巴細(xì)胞活化中的功能并鑒定了CD167可以作為一類新的T淋巴細(xì)胞協(xié)同刺激分子受體,被募集于T淋巴細(xì)胞活化過程中形成的免疫突觸(脂筏)。
[Abstract]:Activation of resting T lymphocytes requires dual signaling : the first signal is derived from T cell surface receptor TCR recognition of MHC - peptide antigen complexes , and the second signal ( also referred to as co - stimulatory signal ) is produced by the interaction of the antigen - presenting cells ( APC ) or the co - stimulatory molecules on the surface of the target cell with corresponding co - stimulatory molecule receptors on the surface of T cells .


CD167 , also known as discoidal domain receptors ( DDRs ) , is a class of transmembrane proteins characterized by the discoidal homology ( DS ) domain of the extracellular domain , and belongs to receptor tyrosine kinases ( RTK ) , including CD167a ( DDR1 ) and CD167b ( DDR2 ) . CD167a is widely expressed in epithelial cells and leukocytes , and CD167b is mainly expressed in mesenchymal cells . CD167 plays an important role not only in the recombination of cell proliferation , adhesion , migration and extracellular matrix , but also with fibrosis and arthritis of the lung .


CD167a and CD167b have a high homology with CD167a and CD167b , and the homology of CD167a and CD167b is 89.5 % , and the homology of CD167a and hCD167b is 89.5 % .


First , we analyzed the expression profiles of CD167 in resting and activated T lymphocytes : real - time quantitative PCR and three - color immunofluorescence staining and flow cytometry analysis indicated that CD167 expression was up - regulated in activated T lymphocytes .


In this study , we find that the cross - linking of CD167 and TCR signals in resting T lymphocytes can promote the secretion of cytokines IFN - 緯 and inhibit IL - 4 secretion .


In the activation of T lymphocytes , the lipid rafts can be used as a platform for the recruitment of signal molecules to be glycolipid - enriched regions ; the formation of supermolecular compound structures ( i.e . , immune synaptic ) between T cells and APC cells is also the place where signaling molecules , adhesion molecules and cytoskeletal proteins are aggregated . In other words , both lipid rafts and immunopresynaptic are associated with some signal molecules , such as T lymphocytes . In this study , both laser confocal microscopy and Western blot demonstrate that CD167 in activated T lymphocytes is raised in an immune synaptic lipid raft .


In conclusion , we first studied the function of CD167 in T - lymphocyte activation and identified CD167 as a new type of T - lymphocyte co - stimulatory molecule receptor , which was recruited to form an immune synaptic ( lipid raft ) formed during the activation of T lymphocytes .

【學(xué)位授予單位】：第四軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2008
【分類號】：R392

【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 杜麗蕊;PKCθ在T細(xì)胞活化和IL-2表達(dá)中的作用[J];國外醫(yī)學(xué).免疫學(xué)分冊;2004年06期

2 朱波,陳正堂;免疫突觸[J];生命的化學(xué);2002年04期

3 張進(jìn)平,熊思東;免疫突觸的形成及其介導(dǎo)的分子識別[J];生命的化學(xué);2005年01期

4 孫中文;免疫突觸與協(xié)同刺激分子[J];上海免疫學(xué)雜志;2003年03期

5 張學(xué)光;共刺激分子及其調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)在特異性免疫應(yīng)答中的作用及機(jī)制[J];中國免疫學(xué)雜志;2004年01期

6 張鳳;張瑞華;徐薇;儲以微;邵先安;熊思東;;肝素抑制T細(xì)胞活化及機(jī)制研究[J];中國免疫學(xué)雜志;2009年03期

7 韓宏偉,于春雷;免疫突觸的研究進(jìn)展[J];國外醫(yī)學(xué).免疫學(xué)分冊;2001年05期

8 金伯泉,賈衛(wèi);免疫突觸與T細(xì)胞活化[J];上海免疫學(xué)雜志;2001年02期

9 覃漢軍,張叔人;免疫突觸與T細(xì)胞活化關(guān)系的研究[J];現(xiàn)代免疫學(xué);2005年05期

10 甄昱;趙勇;;T細(xì)胞的脂筏與免疫突觸[J];中國免疫學(xué)雜志;2007年10期

相關(guān)會議論文 前10條

1 楊慶永;廖元興;王宗發(fā);楊慧蘭;;SLE患者T細(xì)胞TCR/CD3復(fù)合物介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)研究[A];中國免疫學(xué)會第四屆學(xué)術(shù)大會會議議程及論文摘要集[C];2002年

2 梁清華;吳漢軍;曾光;游萬輝;熊新貴;唐濤;;木犀草素對T細(xì)胞IL-2 mRNA、INFγmRNA表達(dá)的影響[A];第九屆中國中西醫(yī)結(jié)合實驗醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)研討會論文匯編[C];2009年

3 劉燕鷹;王世瑤;穆榮;劉霞;李茹;張曉萍;栗占國;;利用臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞抑制類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎免疫異常的實驗研究[A];全國臨床免疫檢驗研討會暨第六屆全國臨床免疫學(xué)術(shù)會議論文匯編[C];2009年

4 梁清華;吳漢軍;曾光;游萬輝;熊新貴;唐濤;;木犀草素對T細(xì)胞IL-2 mRNA、INFγmRNA表達(dá)的影響[A];2009中國中西醫(yī)結(jié)合系統(tǒng)性紅斑狼瘡研究學(xué)術(shù)會議資料匯編[C];2009年

5 潘耀謙;夏志平;高豐;岡田幸助;李金嶺;;用McAb觀察T細(xì)胞與牛流行性白血病發(fā)生的關(guān)系[A];中國畜牧獸醫(yī)學(xué)會獸醫(yī)病理學(xué)分會第十一次獸醫(yī)病理學(xué)、第十次動物病理生理學(xué)學(xué)術(shù)研討會論文集[C];2001年

6 李文新;傅晉翔;於葛華;孫靜;劉琳;張學(xué)光;;再障患者T細(xì)胞FasL的檢測及其促凋亡特性的研究[A];中國免疫學(xué)會第四屆學(xué)術(shù)大會會議議程及論文摘要集[C];2002年

7 劉強(qiáng);梁英民;鄭瑾;李學(xué)義;郝淼旺;劉利;陳任安;;PTD介導(dǎo)BCR/ABL融合蛋白對CML患者T細(xì)胞的活化作用[A];第九屆全國實驗血液學(xué)會議論文摘要匯編[C];2003年

8 李揚(yáng)秋;楊力建;陳少華;張玉平;吳秀麗;王震;韓素芳;;白血病相抗原誘導(dǎo)臍血TCR V(?)亞家族T細(xì)胞的優(yōu)勢增殖情況[A];第九屆全國實驗血液學(xué)會議論文摘要匯編[C];2003年

9 JoachimSaloga;AlexanderH.Enk;RalfRoss;AngelikaB.Reske-Kunz;JürgenKnop;張理濤;張玉環(huán);;過敏性免疫反應(yīng)中的樹枝狀細(xì)胞——從病理過程中的關(guān)鍵因素到潛在的治療手段[A];全國中西醫(yī)結(jié)合變態(tài)反應(yīng)第二次學(xué)術(shù)會議暨中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會變態(tài)反應(yīng)專業(yè)委員會成立大會論文匯編[C];2004年

10 高月求;孫學(xué)華;章曉鷹;王靈臺;;不同類型慢性乙肝病毒感染者外周血T細(xì)胞亞群的差異[A];第十三次全國中西醫(yī)結(jié)合肝病學(xué)術(shù)會議論文匯編[C];2004年

相關(guān)重要報紙文章 前10條

1 記者 孟華 張建新;一小時檢測T細(xì)胞比值[N];新華每日電訊;2003年

2 柳斌;抗癌英雄T細(xì)胞[N];大眾衛(wèi)生報;2002年

3 李亞蘭;抗癌“隱士”T細(xì)胞[N];中國醫(yī)藥報;2001年

4 高書明;抗癌隱士——T細(xì)胞[N];中國中醫(yī)藥報;2004年

5 彭萍;抗癌“隱士”——T細(xì)胞[N];大眾衛(wèi)生報;2004年

6 麥迪信;“武裝”T細(xì)胞殺死黑色素瘤[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報;2002年

7 香港麥迪信醫(yī)學(xué)出版有限公司提供;圍捕免疫系統(tǒng)“叛徒”[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報;2002年

8 ;人體衛(wèi)士：T細(xì)胞和B細(xì)胞[N];人民政協(xié)報;2003年

9 本報記者 章涵;不能濫用胸腺肽[N];保健時報;2003年

10 劉永銘;T淋巴細(xì)胞加重動脈粥樣硬化[N];中國中醫(yī)藥報;2003年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 黨娜娜;CD167：一類新的T淋巴細(xì)胞協(xié)同刺激分子受體[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2008年

2 胡勁松;HAb18G/CD147分子調(diào)控T細(xì)胞活化與免疫突觸形成[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2008年

3 傅占江;Alpha-黑素細(xì)胞刺激素調(diào)節(jié)T細(xì)胞活化的分子機(jī)制[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2007年

4 張婷;基于生物分子網(wǎng)絡(luò)的細(xì)胞脂筏和TRAIL信號通路的研究[D];清華大學(xué);2011年

5 祁贊梅;系統(tǒng)性紅斑狼瘡模型中T細(xì)胞數(shù)量異常的易感基因定位[D];中國醫(yī)科大學(xué);2004年

6 周廣宇;狼瘡模型鼠各臟器TCR Vβ基因的表達(dá)及T細(xì)胞克隆性分析[D];吉林大學(xué);2004年

7 彭雙發(fā);人CD4～+CD25～+ T細(xì)胞與CD4～+ CD25～+ T細(xì)胞差異蛋白質(zhì)組學(xué)研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2003年

8 金莉萍;過繼轉(zhuǎn)輸?shù)呐咛タ乖褪躎細(xì)胞在宿主孕鼠體內(nèi)的效應(yīng)機(jī)制[D];復(fù)旦大學(xué);2004年

9 薛敬玲;口腔扁平苔蘚病損上皮中郎格罕氏細(xì)胞與增殖、凋亡的研究[D];武漢大學(xué);2005年

10 閔一帆;脂筏在TRAIL引起的細(xì)胞凋亡早期事件中的作用研究[D];中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué);2007年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 張明剛;腫瘤組織來源的exosomes體內(nèi)外抑制T細(xì)胞免疫反應(yīng)的研究[D];浙江大學(xué);2004年

2 李榮福;AML-M2a細(xì)胞誘導(dǎo)克隆性增殖TCRVβ亞家族T細(xì)胞的實驗研究[D];暨南大學(xué);2001年

3 徐娟;系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者外周血淋巴細(xì)胞凋亡的研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2003年

4 朱潔;SDF-1/CXCR4與再生障礙性貧血發(fā)病機(jī)制的相關(guān)性研究[D];蘇州大學(xué);2005年

5 鄧琦;急性白血病RNA轉(zhuǎn)染臍血源性樹突狀細(xì)胞介導(dǎo)的免疫作用[D];天津醫(yī)科大學(xué);2006年

6 楊曉芹;SLE患者外周血T淋巴細(xì)胞IL-13Rα1基因表達(dá)及其調(diào)節(jié)序列甲基化狀態(tài)的研究[D];中南大學(xué);2007年

7 董毅;人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞對再生障礙性貧血患者T細(xì)胞增殖與活化的影響[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2007年

8 吳海競;PD-1對再生障礙性貧血T細(xì)胞功能異常的作用及其機(jī)制研究[D];蘇州大學(xué);2009年

9 張玉平;CML細(xì)胞和bcr/abl多肽誘導(dǎo)TCR Vβ亞家族T細(xì)胞克隆性增殖的研究[D];暨南大學(xué);2002年

10 單聯(lián)U，

本文編號：1866004