本文選題：T細胞 + 協(xié)同刺激分子受體��； 參考：《第四軍醫(yī)大學》2008年博士論文

【摘要】： 靜息T淋巴細胞的活化需要雙信號作用:第一信號來自于T細胞表面受體TCR對MHC-肽抗原復合物的識別,第二信號(也稱協(xié)同刺激信號)是由抗原遞呈細胞(APC)或靶細胞表面的協(xié)同刺激分子與T細胞表面的相應的協(xié)同刺激分子受體相互作用而產(chǎn)生;如果缺乏合適的協(xié)同刺激信號,大多數(shù)T細胞表現(xiàn)為外周耐受甚至死亡。很多研究表明CD28作為經(jīng)典的協(xié)同刺激分子受體參與靜息T細胞的活化,而事實上有很多分子,諸如CD2、CD5、CD9和CD99等對T淋巴細胞也表現(xiàn)了協(xié)同刺激作用。鑒定協(xié)同刺激信號分子通常是以針對這些分子的單克隆抗體聯(lián)合亞適劑量的CD3的單克隆抗體對靜息T淋巴細胞促增殖為標準來衡量的,這些協(xié)同刺激信號通路相互交錯調控不同階段的T細胞免疫應答,從而確保合適的免疫應答和免疫效應。最近幾年,有越來越多的T淋巴細胞協(xié)同刺激分子受體被發(fā)現(xiàn),而且協(xié)同刺激分子受體在免疫應答中的獨特機制使之成為治療免疫性疾病的合適靶點;因此,發(fā)現(xiàn)并闡明新的T淋巴細胞協(xié)同刺激分子受體已成為細胞免疫學領域的研究熱點。 CD167,也稱為盤狀結構域受體(Discoidin domain receptors,DDRs),是一類跨膜蛋白,以胞外段的discoidin homology(DS)domain為特征,屬于受體型蛋白酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinases,RTK),包括CD167a (DDR1)和CD167b(DDR2)。CD167廣泛表達于發(fā)育中的組織或成人組織中:CD167a主要表達于上皮細胞和白細胞中,而CD167b主要表達于間充質細胞。CD167不僅在細胞增殖、黏附、遷移和細胞外基質的重組中發(fā)揮重要作用,而且與肺的纖維化及關節(jié)炎有關。 從結構上來看,CD167由胞外段的DS domain和stalk區(qū)、一次跨膜區(qū)和胞內酪氨酸激酶區(qū)組成。CD167a和CD167b的同源性很高,其中hCD167a和hCD167b的discoidin domain的同源性高達88.5%,蛋白酪氨酸激酶區(qū)的同源性高達89.5%,因此它們在功能上極為相似。CD167的DS domain與天然配體I型膠原的直接作用觸發(fā)胞內的酪氨酸激酶的活化,傳遞下游信號。目前有證據(jù)表明CD167信號與I型膠原在T細胞上的其它受體-β1鏈整合素信號途徑有所不同,而且VLA-4(β1鏈整合素)在T細胞活化中可以作為協(xié)同刺激分子并被募集于免疫突觸中。那么,CD167是否表達于T淋巴細胞并參與T淋巴細胞的活化過程就成為一個值得關注的問題,對于全面理解細胞外基質的受體在T淋巴細胞活化中的作用具有重要意義。因此,本課題的研究工作就圍繞此問題展開: 首先,我們分析CD167在靜息和活化T淋巴細胞中的表達譜:實時定量PCR和三色免疫熒光染色與流式細胞術分析均表明在活化的T淋巴細胞中CD167的表達被上調。其次,采用抗CD167的單克隆抗體或I型膠原聯(lián)合抗CD3單克隆抗體作用于CFSE標記的靜息T淋巴細胞,流式細胞術分析表明CD167信號與TCR信號的交聯(lián)可以促進T淋巴細胞的增殖;采用抗CD167的單克隆抗體或I型膠原聯(lián)合抗CD3單克隆抗體作用于靜息T淋巴細胞,雙色免疫熒光染色與流式細胞術分析表明CD167信號與TCR信號的交聯(lián)可以提高T淋巴細胞活化的表面標記CD25與CD69的表達水平;采用抗CD167的單克隆抗體聯(lián)合抗CD3單克隆抗體作用于負載Fluo-3的靜息T淋巴細胞,流式細胞術分析表明CD167信號與TCR信號的交聯(lián)可以提高胞內Ca2+水平;采用抗CD167的單克隆抗體或I型膠原聯(lián)合抗CD3單克隆抗體作用于靜息T淋巴細胞,蛋白印跡分析表明CD167信號與TCR信號的交聯(lián)可以誘導胞內蛋白發(fā)生酪氨酸磷酸化。這些結果均提示CD167為T淋巴細胞的活化提供了協(xié)同刺激信號。 靜息T淋巴細胞在合適劑量的特異性抗原作用下可以分化為不同的效應細胞亞群,而且這種分化也伴隨著膜表面受體表達的變化并造成效應細胞亞群呈現(xiàn)不同的特性。在本研究工作中,我們發(fā)現(xiàn)在靜息T淋巴細胞中CD167信號與TCR信號的交聯(lián)可以促進細胞因子IFN-γ的分泌、抑制IL-4的分泌,表明CD167提供的協(xié)同刺激信號促進T淋巴細胞的分化偏向于Th1型和Tc1型。 在T淋巴細胞的活化過程中:脂筏可以作為募集信號分子的平臺是鞘糖脂富集的區(qū)域;T細胞與APC細胞之間形成超分子化合物結構(即免疫突觸)也是信號分子、黏附分子與細胞骨架蛋白聚集的場所,免疫突觸是由脂筏微域組成;也就是說,脂筏和免疫突觸均與一些信號分子相關,比如T淋巴細胞的協(xié)同刺激信號分子。在本研究中,激光共聚焦顯微鏡觀察和蛋白印跡均證實了在活化的T淋巴細胞中CD167被募集于免疫突觸的脂筏中。 總之,我們首次研究CD167在T淋巴細胞活化中的功能并鑒定了CD167可以作為一類新的T淋巴細胞協(xié)同刺激分子受體,被募集于T淋巴細胞活化過程中形成的免疫突觸(脂筏)。
[Abstract]:Activation of resting T lymphocytes requires dual signaling : the first signal is derived from T cell surface receptor TCR recognition of MHC - peptide antigen complexes , and the second signal ( also referred to as co - stimulatory signal ) is produced by the interaction of the antigen - presenting cells ( APC ) or the co - stimulatory molecules on the surface of the target cell with corresponding co - stimulatory molecule receptors on the surface of T cells .


CD167 , also known as discoidal domain receptors ( DDRs ) , is a class of transmembrane proteins characterized by the discoidal homology ( DS ) domain of the extracellular domain , and belongs to receptor tyrosine kinases ( RTK ) , including CD167a ( DDR1 ) and CD167b ( DDR2 ) . CD167a is widely expressed in epithelial cells and leukocytes , and CD167b is mainly expressed in mesenchymal cells . CD167 plays an important role not only in the recombination of cell proliferation , adhesion , migration and extracellular matrix , but also with fibrosis and arthritis of the lung .


CD167a and CD167b have a high homology with CD167a and CD167b , and the homology of CD167a and CD167b is 89.5 % , and the homology of CD167a and hCD167b is 89.5 % .


First , we analyzed the expression profiles of CD167 in resting and activated T lymphocytes : real - time quantitative PCR and three - color immunofluorescence staining and flow cytometry analysis indicated that CD167 expression was up - regulated in activated T lymphocytes .


In this study , we find that the cross - linking of CD167 and TCR signals in resting T lymphocytes can promote the secretion of cytokines IFN - 緯 and inhibit IL - 4 secretion .


In the activation of T lymphocytes , the lipid rafts can be used as a platform for the recruitment of signal molecules to be glycolipid - enriched regions ; the formation of supermolecular compound structures ( i.e . , immune synaptic ) between T cells and APC cells is also the place where signaling molecules , adhesion molecules and cytoskeletal proteins are aggregated . In other words , both lipid rafts and immunopresynaptic are associated with some signal molecules , such as T lymphocytes . In this study , both laser confocal microscopy and Western blot demonstrate that CD167 in activated T lymphocytes is raised in an immune synaptic lipid raft .


In conclusion , we first studied the function of CD167 in T - lymphocyte activation and identified CD167 as a new type of T - lymphocyte co - stimulatory molecule receptor , which was recruited to form an immune synaptic ( lipid raft ) formed during the activation of T lymphocytes .

【學位授予單位】：第四軍醫(yī)大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2008
【分類號】：R392

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本文編號：1866004