本文選題：樹突狀細(xì)胞 + 交叉遞呈��； 參考：《第三軍醫(yī)大學(xué)》2008年博士論文

【摘要】： 研究表明:抗原呈遞細(xì)胞(antigen presentation cell,APC)在呈遞和處理外源性抗原和內(nèi)源性抗原時(shí)存在不同的途徑即MHC-Ⅰ類分子(Major Histocompatibility Complex class ?)途徑和MHC-II類分子(Major Histocompatibility Complex classИ)途徑。經(jīng)典的MHC-I類途徑認(rèn)為內(nèi)源性合成蛋白在胞漿降解后,轉(zhuǎn)運(yùn)到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與MHC-I類分子結(jié)合形成復(fù)合物后轉(zhuǎn)運(yùn)的細(xì)胞膜上,活化CD8+ T細(xì)胞;而外源性抗原被APC細(xì)胞內(nèi)化后,與MHC-II類分子結(jié)合形成MHC-II類分子肽復(fù)合物,轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞膜上,活化CD4+ T細(xì)胞。然而這兩條途徑并非完全的分離,事實(shí)上,外源性抗原同樣也可以進(jìn)入MHC-Ⅰ類分子處理途徑,這種現(xiàn)象被稱為交叉呈遞(cross presentation)。最初Bevan等人在1976年發(fā)現(xiàn)抗移植物的免疫應(yīng)答過程中存在此抗原遞呈途徑,到90年代Sigal等人在Science報(bào)道:在生理情況下,此抗原途徑在機(jī)體抗病毒免疫應(yīng)答中起著重要作用。隨后越來越多的研究顯示,抗原交叉遞呈特異性啟動(dòng)細(xì)胞毒T細(xì)胞應(yīng)答,構(gòu)成防御病毒、腫瘤和胞外病原微生物的重要一環(huán),而且此抗原遞呈途徑參與維持機(jī)體免疫耐受的形成,與I型糖尿病、哮喘等自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。因此進(jìn)一步研究抗原交叉遞呈的機(jī)制將有助于自身免疫性疾病治療策略的發(fā)展以及新型疫苗的制備。 樹突狀細(xì)胞(dendritic cell,DC)是機(jī)體進(jìn)行外源抗原交叉遞呈的主要抗原遞呈細(xì)胞。外源抗原經(jīng)DC內(nèi)化形成吞噬體,經(jīng)過一系列胞內(nèi)囊泡融合、轉(zhuǎn)運(yùn),最終將形成的MHC-I類肽復(fù)合物轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞膜上才完成整個(gè)抗原遞呈過程。近年來為了解此遞呈途徑的胞內(nèi)機(jī)制開展了大量研究,但其相關(guān)機(jī)制尚不明確。Rodriguez A在Nature報(bào)道吞噬可溶性抗原轉(zhuǎn)運(yùn)到胞漿,進(jìn)入MHC-I類分子遞呈途徑,卻一直未能鑒定外源抗原從內(nèi)吞囊泡到胞漿的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制。Houde M和Guermonprez P在Nature提出內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與吞噬體融合模型來解釋抗原交叉遞呈的途徑,而在2005年Touret N在Nature發(fā)表實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)對此模型提出異議。因此,需進(jìn)一步開展樹突狀細(xì)胞抗原遞呈相關(guān)的胞內(nèi)機(jī)制研究,有助于我們深入了解此抗原遞呈途徑及其在免疫系統(tǒng)的功能。 在真核細(xì)胞中,膜轉(zhuǎn)運(yùn)和融合主要由Rab蛋白和SNARE(soluble NSF attachment protein receptor,SNARE)蛋白控制。Rab蛋白是一類屬于Ras蛋白家族的小GTP酶,其家族的不同成員高度局限性地定位在各種囊泡的膜表面。通過GDP結(jié)合的無活性形式和GTP結(jié)合的活性形式之間循環(huán),Rab蛋白在胞漿和膜質(zhì)結(jié)構(gòu)之間進(jìn)行轉(zhuǎn)位,進(jìn)而在時(shí)間和空間上調(diào)控囊泡的運(yùn)輸。另一方面Rab蛋白通過脂酰鏈錨著于胞內(nèi)各種膜結(jié)構(gòu),包括質(zhì)膜的胞漿面,通過與大量的下游效應(yīng)分子相互作用,并以嚴(yán)格受調(diào)節(jié)的方式與細(xì)胞骨架蛋白相聯(lián)系,實(shí)現(xiàn)胞內(nèi)膜結(jié)構(gòu)(及其負(fù)載的蛋白)的定向轉(zhuǎn)運(yùn)并介導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)膜結(jié)構(gòu)與靶向囊泡之間的錨著和膜融合過程,在細(xì)胞內(nèi)膜性結(jié)構(gòu)移動(dòng)中執(zhí)行著中心調(diào)動(dòng)功能。鑒于吞噬體的蛋白質(zhì)組研究顯示多種Rab蛋白招募到內(nèi)吞囊泡,參與吞噬體的形成和轉(zhuǎn)運(yùn)。因此,我們擬通過研究Rab蛋白對樹突狀細(xì)胞抗原交叉遞呈的影響,進(jìn)而探討樹突狀細(xì)胞抗原遞呈中胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制和調(diào)控機(jī)制。 近年大規(guī)模siRNA干擾技術(shù)的進(jìn)展,為系統(tǒng)性研究與樹突狀細(xì)胞抗原交叉遞呈相關(guān)的Rab蛋白提供了可能。首先,我們采用基于慢病毒的siRNA庫篩選到12個(gè)與抗原交叉遞呈相關(guān)的Rab分子,包括:Rab3b,3c,4a,5b,6,8b,10,27a,32,33a,34,35。進(jìn)而,我們合成針對12個(gè)Rab分子siRNA進(jìn)一步驗(yàn)證了篩選結(jié)果,避免siRNA庫篩選中的“off-target”效應(yīng)。其次,構(gòu)建EYFP-Rab融合蛋白,采用激光共聚焦觀察陽性Rab分子的分布以及吞噬細(xì)菌抗原后招募到吞噬體的情況,發(fā)現(xiàn)一些Rab分子如Rab8b,10,27a,33a,34,35以不同的動(dòng)力學(xué)招募到吞噬體,而其他一些與外吐相關(guān)的Rab分子如Rab3b,3c,32與吞噬體不共聚,但位于吞噬體的周圍,并且部分形成管狀結(jié)構(gòu)與細(xì)胞膜融合,提示該結(jié)構(gòu)可能參與吞噬體內(nèi)物質(zhì)往細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn);分析Rab3b,3c,32陽性外吐囊泡的性質(zhì),發(fā)現(xiàn)該囊泡為LAMP+ Tfn+的非酸性囊泡,提示該囊泡為溶酶體性質(zhì)的回運(yùn)囊泡;進(jìn)一步分析Rab3b,3c囊泡與抗原交叉遞呈中的重要裝配裝置MHC-I類分子的共聚情況,發(fā)現(xiàn)MHC-I類分子聚集在Rab3b,3c陽性囊泡中;采用β2微球蛋白標(biāo)識回運(yùn)的MHC-I類分子,發(fā)現(xiàn)儲存在Rab3b,3c陽性囊泡中的MHC-I類分子為回運(yùn)性質(zhì)的MHC-I類分子;而干擾Rab32的DC2.4細(xì)胞吞噬細(xì)菌抗原后,Rab3b,3c與細(xì)胞膜回運(yùn)MHC-I類分子的共聚明顯減少,提示干擾Rab32阻斷了MHC-I類向Rab3b,3c囊泡的轉(zhuǎn)運(yùn)。由于吞噬體由部分細(xì)胞膜形成,細(xì)胞膜上的MHC-I類分子可能與吞噬顆粒一起形成吞噬體結(jié)構(gòu),因此該結(jié)果提示干擾Rab32阻斷了吞噬體內(nèi)MHC-I類分子(很有可能是MHC-I類分子抗原肽復(fù)合物)向Rab3b,3c囊泡的轉(zhuǎn)運(yùn),進(jìn)而向細(xì)胞膜上轉(zhuǎn)運(yùn),從而影響抗原交叉遞呈(見示意圖);鑒于此,我們采用慢病毒介導(dǎo)的轉(zhuǎn)基因制備了樹突狀細(xì)胞特異性的Rab32基因沉默轉(zhuǎn)基因小鼠(簡稱CD11c-GFP-Rab32mir),通過定量PCR檢測CD11c-GFP-Rab32mir轉(zhuǎn)基因小鼠骨髓來源樹突狀細(xì)胞中Rab32表達(dá),發(fā)現(xiàn)Rab32轉(zhuǎn)基因鼠中樹突狀細(xì)胞Rab32表達(dá)明顯低于對照組,提示轉(zhuǎn)基因小鼠的制備成功,進(jìn)一步采用該細(xì)胞進(jìn)行抗原遞呈分析,結(jié)果CD11c-GFP-Rab32mir轉(zhuǎn)基因小鼠來源樹突狀細(xì)胞對細(xì)菌抗原交叉遞呈能力顯著低于對照組,但是MHC-II類分子限制性的抗原遞呈沒有影響,提示Rab32特異性的調(diào)控樹突狀細(xì)胞的交叉遞呈。由于樹突狀細(xì)胞功能缺失導(dǎo)致T細(xì)胞功能異常,為此我們還分析了CD11c-GFP-Rab32mir轉(zhuǎn)基因小鼠T細(xì)胞功能狀態(tài),結(jié)果發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞的活化、記憶均沒有明顯變化,CD4+ T細(xì)胞,CD8+T細(xì)胞的比例以及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的比例也正常。說明CD11c-GFP-Rab32mir轉(zhuǎn)基因小鼠T細(xì)胞功能狀態(tài)比較正常,但是在負(fù)載抗原后,其T細(xì)胞狀態(tài)和亞群是否有改變需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)來證實(shí)。 總之,本研究通過RNA干擾篩選獲得一些與樹突狀細(xì)胞抗原交叉遞呈相關(guān)的Rab分子,進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)樹突狀細(xì)胞中存在回運(yùn)性質(zhì)的Rab3b,3c,32陽性溶酶體相關(guān)細(xì)胞器參與抗原交叉遞呈,并且干擾Rab32阻斷了吞噬體內(nèi)回運(yùn)MHC-I類向Rab3b,3c囊泡的轉(zhuǎn)運(yùn),進(jìn)而影響抗原交叉遞呈。提示回運(yùn)相關(guān)的囊泡在聯(lián)系吞噬體和細(xì)胞膜之間的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)中發(fā)揮作用,該結(jié)果為進(jìn)一步探討樹突狀細(xì)胞抗原交叉遞呈胞內(nèi)機(jī)制的理論模型提供依據(jù),為基于樹突狀細(xì)胞抗原遞呈的治療策略奠定基礎(chǔ)。
[Abstract]:It is shown that antigen presentation cell ( APC ) is different in the presentation and treatment of exogenous antigens and endogenous antigens , i.e . , MHC - I molecules ( Major Histocompatibility Complex class ? ) The classical MHC - I pathway considers endogenous synthetic proteins to be transported to the endoplasmic reticulum and MHC - I molecules to form complexes and activate CD8 + T cells . However , after the exogenous antigens are internalised by APC cells , MHC - II molecular peptide complexes are combined with MHC - II molecules to activate CD4 + T cells . However , these two pathways are not completely separated . In fact , exogenous antigens can also enter MHC - I molecule treatment pathways , which are called cross presentation . This antigenic pathway plays an important role in the antiviral immune response of the organism . In the physiological condition , the antigen cross - presenting specifically activates cytotoxic T cell response , which forms an important loop of defense virus , tumor and extracellular pathogenic microorganism .



Dendritic cells ( DCs ) are the main antigen presenting cells in the cross - transfer of exogenous antigens . After a series of intracellular vesicle fusion , transport , the formation of MHC - I peptide complexes can be transferred to the cell membrane to complete the whole antigen presentation process .



In eukaryotic cells , membrane transport and fusion are mainly controlled by Rab protein and SNARE protein receptor ( SNARE ) . Rab protein is a kind of small GTP enzyme belonging to Ras protein family .



In this paper , we have found that the molecules of MHC - I molecules in Rab3b , 3c and 32 are not co - polymerized with phagocytotic bodies . The results suggest that the interaction of Rab3b , 3c , and 32 with phagocytotic particles can induce the transport of MHC - I molecules to Rab3b , 3c vesicles . Whether the T - cell state and the sub - group are changed requires further experiments to confirm .



In conclusion , we obtained some Rab molecules which were cross - linked with the antigen of dendritic cells by RNA interference screening , and further analyzed that Rab3b , 3c , 32 positive lysosomal - related organelle involved in dendritic cells involved in antigen cross - presentation , and interference Rab32 blocked the transport of MHC - I into Rab3b , 3c vesicles in vivo , which further influenced the cross - presentation of antigen . The results provide a basis for further exploring the theoretical model of dendritic cell antigen cross - presenting intracellular mechanism and lay the foundation for the treatment strategy based on antigen presentation of dendritic cells .

【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2008
【分類號】：R392

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本文編號：1846012