本文選題：人腺病毒　切入點(diǎn)：基因組　出處：《南方醫(yī)科大學(xué)》2013年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：一、研究背景和目的人腺病毒(Human Adenovirus,HAdV)為二十面體雙鏈DNA分子無(wú)包膜病毒。衣殼由六鄰體(Hexon)、五鄰體(Penton)和纖維蛋白(Fiber)組成。其中六鄰體蛋白為同源三聚體,是構(gòu)成腺病毒的主要衣殼蛋白,含有型特異性中和表位,能刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫保護(hù)性抗體、型特異性抗體。腺病毒總共分為7個(gè)種(A-G)68個(gè)型,三分之一的腺病毒與人類疾病相關(guān),主要引起人類呼吸道和消化道等疾病如急性呼吸道疾病(Acute Respiratory Disease, ARD)、流行性眼角膜結(jié)膜炎(紅眼病)、急性咽結(jié)膜炎、嬰幼兒致死性肺炎和胃腸炎等。B種腺病毒(HAdV-3、 HAdV-7和HAdV-14)通常與呼吸道感染有關(guān)。目前對(duì)腺病毒分型的方法是在傳統(tǒng)病毒分離培養(yǎng)的基礎(chǔ)上,對(duì)病毒衣殼上的蛋白(六鄰體和纖維蛋白)進(jìn)行血清學(xué)檢查(中和反應(yīng)和紅血球凝聚抑制實(shí)驗(yàn))。但免疫學(xué)方法檢測(cè)靈敏度低、抗體檢測(cè)滯后、需時(shí)長(zhǎng),容易造成假陽(yáng)／陰性和錯(cuò)誤分類,所以國(guó)際人腺病毒工作小組擬定了腺病毒全基因組分類新標(biāo)準(zhǔn),此方法傾向于根據(jù)腺病毒的進(jìn)化關(guān)系來(lái)分類,可以避免中和試驗(yàn)和凝血試驗(yàn)的交叉反應(yīng)產(chǎn)生的分類誤差。此外,根據(jù)不同的限制酶譜特征,腺病毒還可劃分為不同的“基因組型”,常用于腺病毒分子流行病學(xué)研究。B1種的3型(HAdV-3)和7型腺病毒(HAdV-7)的感染具有地方性、流行性和散發(fā)性,在歐洲、亞洲、美洲和大洋洲均有報(bào)道,傳染性強(qiáng)。HAdV-3和HAdV-7具有強(qiáng)毒性,能導(dǎo)致嚴(yán)重的肺損傷甚至死亡。在我國(guó)腺病毒感染非常普遍,臨床上感染HAdV-7的病人的病情往往比感染HAdV-3的病人病情更嚴(yán)重。B2種的人14型腺病毒(HAdV-14)是另外一種呼吸道病原體,能導(dǎo)致嚴(yán)重甚至致死的急性呼吸道疾病。中國(guó)2010年前未曾發(fā)現(xiàn)過(guò)HAdV-14,但2010年10月后中國(guó)出現(xiàn)了多例HAdV-14的感染。本論文中,我們從臨床急性呼吸道感染病人的標(biāo)本中篩選獲得腺病毒陽(yáng)性標(biāo)本,根據(jù)腺病毒六鄰體蛋白核苷酸序列的保守區(qū)和高變區(qū)設(shè)計(jì)通用檢測(cè)引物和型特異性的引物,利用PCR方法快速檢測(cè)鑒定腺病毒,建立一種我國(guó)流行的3、4、7型呼吸道腺病毒快速、簡(jiǎn)便、準(zhǔn)確的檢測(cè)及分型方法。利用該方法,檢測(cè)鑒定100例臨床樣品,調(diào)查廣州兒童急性呼吸道感染的主要腺病毒型別。同時(shí)檢測(cè)鑒定其中一例引起嚴(yán)重支氣管肺炎的患兒標(biāo)本,對(duì)其病毒六鄰體基因進(jìn)行測(cè)序,分析其六鄰體基因核苷酸和氨基酸序列,研究其分子生物學(xué)特性和分子進(jìn)化情況。HAdV-14在中國(guó)從未報(bào)道,在2010年,在研究廣州兒童呼吸道腺病毒分子流行病學(xué)期間,我們分離得到了中國(guó)第一株HAdV-14,命名為GZ01株。然后對(duì)GZ01株進(jìn)行全基因測(cè)序及注釋,并與HAdV-14原型株de Wit和HAdV-14p1303600株進(jìn)行比較基因組學(xué)研究,確定GZ01株的基因組型,初步闡明HAdV-14的進(jìn)化特點(diǎn)。2011年3月,東莞暴發(fā)腺病毒樣疫情,我們東莞疫情的其中一株人7型腺病毒,命名為DG01。隨后對(duì)DG01進(jìn)行病毒培養(yǎng)、檢測(cè)和初步分型。最后對(duì)DG01株進(jìn)行全基因組測(cè)序注釋、比較基因組學(xué)與分子進(jìn)化分析,進(jìn)一步分析了DG01株與最近幾個(gè)地區(qū)流行的HAdV-7之間的關(guān)系,了解HAdV-7在亞洲甚至世界的流行情況。易感人群特別是6個(gè)月以上的兒童,對(duì)3、7和14型腺病毒的群體免疫力較低,容易感染腺病毒并可能會(huì)造成疾病暴發(fā)。因此了解腺病毒的分子流行病學(xué),對(duì)控制預(yù)防腺病毒的暴發(fā)流行非常重要,為今后研制開發(fā)腺病毒疫苗提供流行病學(xué)數(shù)據(jù)。而研究腺病毒的基因組學(xué),可明確腺病毒的變異情況及分子進(jìn)化趨勢(shì),預(yù)測(cè)今后可能出現(xiàn)的新型腺病毒,為腺病毒性疾病防控提供科學(xué)依據(jù)。二、研究方法1.廣州腺病毒的分子流行病學(xué)研究取患兒咽拭子標(biāo)本感染正常培養(yǎng)人肺癌細(xì)胞(A549細(xì)胞),在37℃培養(yǎng)箱進(jìn)行病毒培養(yǎng)增殖,出現(xiàn)典型腺病毒細(xì)胞病變(CPE)后收集細(xì)胞并保存,同時(shí)培養(yǎng)正常A549細(xì)胞作陰性對(duì)照。反復(fù)凍融細(xì)胞充分釋放病毒,根據(jù)E.Z.N.A.病毒DNA提取試劑盒說(shuō)明書抽提病毒核酸,正常培養(yǎng)的A549細(xì)胞核酸作陰性對(duì)照。根據(jù)腺病毒六鄰體蛋白核苷酸序列的保守區(qū)序列設(shè)計(jì)通用引物進(jìn)行PCR擴(kuò)增以檢測(cè)腺病毒。根據(jù)3、4、7型腺病毒六鄰體高變區(qū),設(shè)計(jì)3對(duì)腺病毒型特異性引物分別對(duì)待測(cè)病毒樣本進(jìn)行PCR擴(kuò)增初步分型。利用建立的方法檢測(cè)廣州2010年10月-2011年12月100份疑似腺病毒感染的咽拭子標(biāo)本并進(jìn)行型別鑒定,獲得出本地區(qū)流行的主要腺病毒型別數(shù)據(jù)。2.人3型腺病毒的分離與鑒定選取一例嚴(yán)重支氣管炎患兒的咽拭子樣本,感染正常培養(yǎng)人宮頸癌細(xì)胞(HeLa細(xì)胞),37℃含5%CO2的培養(yǎng)箱進(jìn)行病毒增殖培養(yǎng),3-7天觀察細(xì)胞病變(CPE)情況,收集病毒并-80℃保存,命名為GZ13株。利用腺病毒六鄰體測(cè)序引物擴(kuò)增GZ13株的六鄰體基因片段,凝膠回收后克隆到pMD18-T simple載體,選取陽(yáng)性重組質(zhì)粒進(jìn)行序列測(cè)定,鑒定腺病毒基因組型。測(cè)序結(jié)果用SeqMan軟件組裝、BioEdit 7軟件分析,然后對(duì)GZ13六鄰體基因組核苷酸進(jìn)行注釋并提交到GenBank。通過(guò)GZ13六鄰體基因組序列進(jìn)化分析結(jié)果最終確定病毒型別,進(jìn)一步分析當(dāng)前在我國(guó)特別是華南地區(qū)流行的3型腺病毒的分子進(jìn)化趨勢(shì)。3.人14型腺病毒的分離與鑒定用咽拭子標(biāo)本感染正常培養(yǎng)的A549細(xì)胞,在含5%CO2的培養(yǎng)箱中37℃培養(yǎng)病毒,3-7天觀察細(xì)胞CPE情況,出現(xiàn)80%-90%腺病毒CPE后收集并保存,以正常A549細(xì)胞作對(duì)照。用上述方法提取病毒核酸和病毒基因組。利用Primer Premier 5.0根據(jù)測(cè)序結(jié)果及GenBank上公布的HAdV-14原型株de Wit序列設(shè)計(jì)GZ01的walking primers進(jìn)行基因組測(cè)序,根據(jù)末端序列設(shè)計(jì)引物擴(kuò)增基因組兩端反轉(zhuǎn)末端重復(fù)序列。通過(guò)SeqMan和Sequencher 4.01軟件組裝測(cè)序結(jié)果,BioEdit7.0軟件分析基因組核苷酸和氨基酸序列,注釋GZ01基因組并提交GenBank。利用Vector NTI 10.3.0軟件對(duì)GZ01株進(jìn)行基因組型分型。最后使用MEGA5.0軟件構(gòu)建系統(tǒng)進(jìn)化樹,分析GZ01基因組特征,研究HAdV-14的分子進(jìn)化趨勢(shì)。4.人7型腺病毒的分離與鑒定取患兒咽拭子標(biāo)本感染正常培養(yǎng)的A549細(xì)胞,在含5%C02、37℃培養(yǎng)箱進(jìn)行病毒增殖培養(yǎng),3-7天觀察細(xì)胞CPE,出現(xiàn)80%-90%腺病毒CPE后收集保存,同時(shí)以正常A549細(xì)胞作對(duì)照。根據(jù)E.Z.N.A.病毒DNA提取試劑盒說(shuō)明書步驟提取病毒核酸。根據(jù)文獻(xiàn)優(yōu)化改進(jìn)腺病毒基因組提取方法。DG01株腺病毒檢測(cè)及分型引物同上,利用Primer Premier 5.0根據(jù)測(cè)序結(jié)果設(shè)計(jì)walking primers進(jìn)行DG01基因組測(cè)序,最后根據(jù)末端序列設(shè)計(jì)引物擴(kuò)增基因組兩端反轉(zhuǎn)末端重復(fù)序列。測(cè)序產(chǎn)物通過(guò)SeqMan(DNAstar)和Sequencher 4.01軟件組裝,應(yīng)用BioEdit7.0軟件對(duì)HAdV-DG01基因組進(jìn)行核苷酸和氨基酸序列分析。注釋DG01基因組并提交到GenBank。利用Vector NTI 10.0軟件對(duì)HADV-DG01株基因組進(jìn)行基因組型分型,MEGA5.0軟件分析基因組核苷酸與氨基酸序列,構(gòu)建系統(tǒng)進(jìn)化樹。進(jìn)一步分析DG01基因組特征和HAdV-7的分子進(jìn)化趨勢(shì)。三、結(jié)果1.建立了一種我國(guó)常見(jiàn)的3、4、7型呼吸道腺病毒快速、簡(jiǎn)便、準(zhǔn)確的檢測(cè)及分型方法腺病毒通用引物HexF和HexR通過(guò)與GenBank上公布的絕大多數(shù)3、4、7型腺病毒序列幾乎一致(僅5’端的2-3個(gè)堿基差異)。腺病毒型特異性引物的3’端核苷酸序列與其它腺病毒型別對(duì)應(yīng)區(qū)域均有較大差異(3-9個(gè)堿基缺失和2-4個(gè)堿基突變)。用通用引物和型特異性引物對(duì)不同型別參考株進(jìn)行腺病毒檢測(cè)和分型,結(jié)果顯示僅有腺病毒參考株能擴(kuò)增出單一約300bp的條帶,對(duì)其他病原體和其它型別腺病毒均無(wú)PCR交叉反應(yīng),型特異性的引物擴(kuò)增結(jié)果顯示僅對(duì)應(yīng)的人3、4、7型腺病毒參考株出現(xiàn)約300bp單一目標(biāo)條帶。2.廣州呼吸道腺病毒的分子流行病學(xué)100份疑似腺病毒感染的樣本腺病毒檢測(cè)結(jié)果顯示55份為腺病毒陽(yáng)性,對(duì)55份陽(yáng)性樣本進(jìn)行3、4、7型腺病毒初步分型,結(jié)果顯示92.7%為人3型腺病毒,3.6%為人7型腺病毒,1.8%為人4型腺病毒。傳統(tǒng)病毒分離培養(yǎng)方法檢測(cè)有44份陽(yáng)性,低于我們建立的分子分型方法。B種腺病毒(特別是3型)為中國(guó)廣東廣州最常見(jiàn)的腺病毒,占98.2%。3.人3型腺病毒的分離鑒定及進(jìn)化分析GZ13分離株經(jīng)PCR腺病毒檢測(cè)分型鑒定為3型腺病毒。GZ13株六鄰體基因測(cè)序比對(duì)結(jié)果進(jìn)一步證明GZ13株屬于]HAdV-3,與PCR擴(kuò)增分型結(jié)果一致。GZ13株六鄰體基因進(jìn)化樹分析顯示GZ13屬于人腺病毒B1亞種,與HAdV-3臺(tái)灣株和廣州株屬于同一分支,說(shuō)明廣州株與臺(tái)灣株進(jìn)化關(guān)系最接近,GZ13株可能與HAdV-3臺(tái)灣株來(lái)自于同一始祖。4.人14型腺病毒的分離、鑒定、及基因組分析從廣州兩例17個(gè)月大的化膿性扁桃體炎的幼兒中分離出中國(guó)第一株HAdV-14,命名為HAdV-B/CHN/GZ01/2010/14[P14H14F14], GenBank登錄號(hào)為JQ824845.1。GZ01株基因組測(cè)序結(jié)果顯示,GZ01株DNA全長(zhǎng)34,767 bp,含有26.08%的堿基A、24.4%的堿基C、24.42%的堿基G和25.08%的堿基T,GC含量為48.83%。含有早期、中期和后期三個(gè)轉(zhuǎn)錄區(qū)域、13個(gè)基序和37個(gè)編碼序列,反向末端重復(fù)序列長(zhǎng)度為(ITR)133bp。與deWit株和303600株比較,限制性酶切圖譜分析顯示GZ01株屬于HAdV-14p1基因組型,與美國(guó)2006-2009年流行的的303600株同源度最高(99.92%),可能由國(guó)外傳入我國(guó)。5.人7型腺病毒的分離、鑒定、及基因組分析從東莞某小學(xué)ARD暴發(fā)患者的咽拭子標(biāo)本中分離出2株腺病毒,其中一株命名為DG01。初步分型結(jié)果顯示DG01株為人7型腺病毒。提取DG01株基因組并測(cè)序,注釋DG01株基因組并提交到GenBank,命名為HADV-DGO1/2011/P7H7F7, GenBank登錄號(hào)為KC440171。HADV-DG01株基因組分析顯示基因組DNA全長(zhǎng)35,240 bp,相對(duì)分子質(zhì)量約2.1×107,含25.32%A堿基、25.81%C堿基、25.27%G堿基和23.60%T堿基,包含13個(gè)基序,三個(gè)轉(zhuǎn)錄區(qū)域(E區(qū)域、中間區(qū)域和L區(qū)域),39個(gè)編碼序列和2個(gè)RNA編碼序列。與HAdV7-0901HZ/ShX株同源性高達(dá)99.9%,但存在8個(gè)變異。與Gomen株(登錄號(hào)：AY594255.1)有99%同源,有5處明顯突變。HAdV-DG01株系統(tǒng)進(jìn)化樹顯示HAdV-DG01株為人7型腺病毒,腺病毒的六鄰體基因和纖維蛋白基因組相對(duì)保守。限制性酶切分析顯示HAdV-DG01株屬于HAdV-7d基因組型,在中國(guó)19年后重新出現(xiàn)。四、結(jié)論1.本研究設(shè)計(jì)的通用引物對(duì)6種型別的腺病毒均能擴(kuò)增出單一的目的片段。型特異性引物僅擴(kuò)增出對(duì)應(yīng)型別的腺病毒預(yù)期目的片段,而對(duì)其他型別腺病毒DNA無(wú)法擴(kuò)增,特異性強(qiáng)。一個(gè)PCR反應(yīng)中只含有一對(duì)引物,反應(yīng)條件極易優(yōu)化,操作簡(jiǎn)便,節(jié)省時(shí)間。該方法能滿足不具備熒光定量PCR檢測(cè)條件的基層醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室開展腺病毒的快速檢測(cè)和大多數(shù)分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室對(duì)大量標(biāo)本開展腺病毒回顧性研究及分子流行病學(xué)研究的需要,對(duì)我國(guó)目前流行的腺病毒進(jìn)行實(shí)時(shí)快速監(jiān)測(cè),預(yù)測(cè)可能引起的暴發(fā)性疾病,為疾病防控提供病原學(xué)診斷依據(jù)。腺病毒流行病學(xué)分析顯示廣州2010年10月-2011年12月期間主要流行的腺病毒為人3型腺病毒。與2004-2005年報(bào)道的結(jié)果一致,說(shuō)明3型腺病毒在廣州持續(xù)流行多年。2.廣州一例支氣管肺炎患兒咽拭子標(biāo)本利用上述建立的方法進(jìn)行腺病毒檢測(cè)與分型,命名為GZ13株,結(jié)果顯示GZ13株屬于人3型腺病毒。六鄰體進(jìn)化樹分析同樣顯示GZ13株屬于HAdV-3,與臺(tái)灣株屬于同一分支,提示了GZ13株與臺(tái)灣株具有密切進(jìn)化關(guān)系。3.HAdV-14在中國(guó)的首次出現(xiàn)為ARD的暴發(fā)敲醒了警鐘。通過(guò)HAdV-14GZ01株與美國(guó)2006-2009年的流行株的基因組比較分析可以發(fā)現(xiàn),兩者核苷酸序列同源度非常高(99.92%),提示中國(guó)的DG01株可能來(lái)自于美國(guó)。GZ01株基因組序列的分析能了解HAdV-14株在世界上的流行和進(jìn)化情況,為HAdV-14疾病流行的監(jiān)控提供了可靠的數(shù)據(jù)。4.腺病毒檢測(cè)、分型、基因組測(cè)序分析和限制性內(nèi)切酶譜分析顯示DG01株屬于HAdV-7d基因組型。進(jìn)化樹分析顯示HAdV-7d和HAdV-7d2為近幾年我國(guó)HAdV-7主要流行的兩個(gè)基因組型。另外,六鄰體進(jìn)化樹和纖維蛋白進(jìn)化樹分析顯示人7型腺病毒纖維蛋白基因比較保守,不會(huì)隨地域的改變而變化太大。目前在我國(guó)引起呼吸道疾病暴發(fā)的7型腺病毒主要為HAdV-7d基因組型,該基因組型于19年后在我國(guó)重新出現(xiàn),有可能會(huì)再次引起呼吸道疾病暴發(fā),須引起重視。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號(hào)】：R373

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8 彭景星 彭慕斌;名醫(yī)醫(yī)案賞析二則[N];中國(guó)中醫(yī)藥報(bào);2004年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前1條

1 黃國(guó)虹;2010-2012年中國(guó)大陸七省市流行的腺病毒及基因特征研究[D];中國(guó)疾病預(yù)防控制中心;2013年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 李燕;147例兒童腺病毒肺炎的臨床與影像學(xué)表現(xiàn)研究分析[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2012年

2 Kenny Lan Cheong Wah;2013年度蘇州地區(qū)兒童腺病毒肺炎臨床特征及發(fā)展為閉塞性細(xì)支氣管炎危險(xiǎn)因素分析[D];蘇州大學(xué);2015年

3 趙素慧;呼吸道腺病毒的分離、鑒定及分子流行病學(xué)研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2013年

4 戴京京;人3型腺病毒LOOP1-6蛋白克隆表達(dá)及免疫鑒定[D];安徽理工大學(xué);2016年

5 林娟;病炎清Ⅶ號(hào)治療腺病毒肺炎的臨床研究[D];廣州中醫(yī)藥大學(xué);2008年

6 謝樂(lè)云;湖南地區(qū)急性下呼吸道感染住院患兒腺病毒分子流行病學(xué)調(diào)查以及重癥腺病毒肺炎臨床分析[D];湖南師范大學(xué);2013年

7 徐祝菲;3、7型腺病毒纖毛與六鄰體基因序列分析[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2012年

8 杜芳;1、小兒重癥腺病毒肺炎混合感染及高危因素分析 2、沙美特羅替卡松氣霧劑治療兒童哮喘療效觀察[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2014年

9 蒲開彬;1、重慶地區(qū)兒童重癥社區(qū)獲得性肺炎病原學(xué)分析 2、IVIG輔助治療兒童重癥腺病毒肺炎臨床研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2014年

10 金亞;兒童感染后閉塞性細(xì)支氣管炎25例臨床分析[D];山東大學(xué);2012年

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本文編號(hào)：1607405