本文選題：Ⅰ型干擾素　切入點(diǎn)：microRNA　出處：《第二軍醫(yī)大學(xué)》2010年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】： Ⅰ型干擾素作為一類重要的細(xì)胞因子,有著廣泛的生物學(xué)功能,包括抗病毒、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)等。其中,Ⅰ型干擾素在激發(fā)抗病毒免疫應(yīng)答中發(fā)揮著極其重要的作用。目前認(rèn)為,Ⅰ型干擾素抗病毒的主要機(jī)制是通過誘導(dǎo)靶細(xì)胞產(chǎn)生某些抗病毒分子而獲得對病毒感染的抵抗力,同時(shí)上調(diào)感染細(xì)胞MHCⅠ類分子的表達(dá)使其更好地被CTL識別進(jìn)而使得感染細(xì)胞被殺傷、清除。此外,Ⅰ型干擾素還活化相應(yīng)免疫細(xì)胞,能夠顯著地活化NK細(xì)胞,增強(qiáng)其殺傷功能,清除被病毒感染的細(xì)胞和轉(zhuǎn)化的細(xì)胞。Ⅰ型干擾素是NK細(xì)胞最強(qiáng)有力的活化細(xì)胞因子之一,它能夠迅速活化NK,提高其對靶細(xì)胞的殺傷能力。目前,對于Ⅰ型干擾素活化NK細(xì)胞的機(jī)制雖有許多研究,例如,有報(bào)道認(rèn)為是通過Ⅰ型干擾素誘導(dǎo)白介素15的自分泌、旁分泌而起作用的,但是具體的詳細(xì)作用機(jī)制尚不十分清楚。此外,Ⅰ型干擾素對NK功能的調(diào)控遠(yuǎn)不僅僅限于活化這么單一,其全面的作用尚需進(jìn)一步深入認(rèn)識與研究。 在臨床上,Ⅰ型干擾素被廣泛應(yīng)用在病毒感染性疾病的治療中。然而,在不同的人中Ⅰ型干擾素的治療效果差異很大。目前Ⅰ型干擾素功能的實(shí)現(xiàn)和信號通路的研究已經(jīng)相當(dāng)深入,但是Ⅰ型干擾素對不同細(xì)胞實(shí)現(xiàn)其功能的機(jī)制尚沒有完全的了解。目前的研究證實(shí),JAK/STAT級聯(lián)信號傳導(dǎo),這一被廣泛接受的經(jīng)典的Ⅰ型干擾素信號傳導(dǎo)通路,受到多重機(jī)制的嚴(yán)密調(diào)控。其中,抑制性的信號分子,如SOCS家族,能負(fù)向調(diào)控Ⅰ型干擾素信號傳導(dǎo)。最終,Ⅰ型干擾素的信號傳導(dǎo)改變了細(xì)胞內(nèi)數(shù)百種基因的表達(dá),通過這些調(diào)控的基因,Ⅰ型干擾素實(shí)現(xiàn)對細(xì)胞功能的調(diào)控。 Micro-RNAs (miRNA)是細(xì)胞內(nèi)一類表達(dá)豐富、非編碼的高度保守的小RNA,長度為18-25 nt。miRNAs表現(xiàn)出一種轉(zhuǎn)錄后調(diào)控基因表達(dá)的全新機(jī)制,它通過結(jié)合靶基因的mRNA的3’UTR抑制基因的表達(dá)。miRNAs已經(jīng)被證實(shí)在發(fā)育、感染、免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)和腫瘤的發(fā)生等多種生理與病理過程中發(fā)揮作用。從最初發(fā)現(xiàn)到現(xiàn)在,已經(jīng)在哺乳動物中發(fā)現(xiàn)了700多個(gè)miRNAs,其中絕大部分miRNAs的生物學(xué)功能是未知的。已有報(bào)道,miRNAs參與免疫應(yīng)答中多方面的調(diào)控作用。但目前為止,尚未見報(bào)道m(xù)iRNAs能夠調(diào)控Ⅰ型干擾素的信號通路進(jìn)而影響抗病毒天然免疫,也沒有報(bào)道m(xù)iRNAs參與到Ⅰ型干擾素對免疫細(xì)胞功能的調(diào)控作用。對于NK細(xì)胞的活化,Ⅰ型干擾素刺激是不是也會通過一種niRNAs依賴的方式參與其中呢?這有待于進(jìn)一步的研究。 通過轉(zhuǎn)基因或基因敲除小鼠實(shí)驗(yàn),miR-155已被證實(shí)在體液免疫和細(xì)胞免疫中發(fā)揮著不可或缺的作用。而對于天然免疫和炎癥反應(yīng),miR-155能夠被多種刺激所誘導(dǎo)表達(dá),例如TLRs激動劑(例如TLR2, TLR3, TLR4和TLR9配體)、細(xì)胞因子(IL-1,TNF-α和IFN-β等)的刺激均可誘導(dǎo)其表達(dá),提示miR-155可能參與天然免疫反應(yīng)。盡管miR-155表達(dá)能夠被poly (I:C)或IFN-β誘導(dǎo)的事實(shí)強(qiáng)烈提示miR-155參與了抗病毒免疫應(yīng)答,但目前還沒有關(guān)于miR-155調(diào)控抗病毒天然免疫應(yīng)答或miR-155調(diào)控Ⅰ型干擾素信號通路和Ⅰ型干擾素激發(fā)的抗病毒免疫的報(bào)道。 正是基于以上研究背景,我們利用miRNAs表達(dá)芯片和高通量的小RNA測序技術(shù),分別研究了小鼠巨噬細(xì)胞在VSV病毒感染后miRNA的表達(dá)變化,和人外周血NK細(xì)胞在Ⅰ型干擾素活化之后不同時(shí)間小RNA的表達(dá)譜變化。我們發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞在感染VSV病毒后miR-155是變化最明顯的一個(gè)；NK細(xì)胞在被Ⅰ型干擾素活化后miRNA總體發(fā)生了輕微的下降,其中有幾個(gè)下降比較明顯。 第一部分：miR-155通過抑制SOCS1的表達(dá)而增強(qiáng)Ⅰ型干擾素的信號傳導(dǎo)和促進(jìn)其抗病毒效應(yīng)(一)VSV感染誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞上調(diào)miR-155依賴于RIG-I/JNK/NF-κB而非依賴于TLR/MyD88通路 我們研究了miR-155上調(diào)的機(jī)制。已經(jīng)報(bào)道過,來自TLR2、TLR3、TLR4和TLR9信號能夠通過MyD88和TRIF依賴的方式誘導(dǎo)miR-155的表達(dá)。我們發(fā)現(xiàn)TLR3、TLR4、TLR9或MyD88缺陷小鼠的腹腔巨噬細(xì)胞在VSV感染之后miR-155的表達(dá)沒有變化,這樣就排除了TLR信號在miR-155上調(diào)的作用。然而,RIG-I缺陷的小鼠巨噬細(xì)胞和脾臟細(xì)胞中VSV很難誘導(dǎo)miR-146a和miR-155的表達(dá),說明它們的誘導(dǎo)是RIG-I依賴的。作為對照,LPS誘導(dǎo)的miR-155的表達(dá)在RIG-Ⅰ缺陷的細(xì)胞中沒有影響,而在TLR4缺陷的細(xì)胞中嚴(yán)重不足。 有報(bào)道證明miR-155的表達(dá)依賴JNK,所以我們研究了JNK和NF-κB的抑制劑對兩者表達(dá)的影響。我們發(fā)現(xiàn),抑制JNK和NF-κB能夠抑制VSV誘導(dǎo)的miR-155的表達(dá)上調(diào),然而,p38和ERK的抑制對其表達(dá)沒有影響。(二)VSV誘導(dǎo)miR-155的表達(dá)能夠通過增強(qiáng)Ⅰ型干擾素信號通路而抑制病毒復(fù)制 為了進(jìn)一步研究miR-155上調(diào)在病毒感染中的生物學(xué)意義,我們檢測了miR-155對巨噬細(xì)胞中病毒復(fù)制的影響。通過檢測被感染巨噬細(xì)胞培養(yǎng)上清中VSV的TCIDso,我們發(fā)現(xiàn)抑制miR-155能夠促進(jìn)VSV的復(fù)制,高表達(dá)miR-155能夠抑制VSV的復(fù)制。同時(shí),我們也檢測了胞內(nèi)VSV病毒RNA的拷貝量,其結(jié)果與VSV的TCID50一致。 為了探索這一現(xiàn)象的機(jī)制,驗(yàn)證VSV觸發(fā)的miR-155上調(diào)是否能夠影響VSV所觸發(fā)的巨噬細(xì)胞的天然免疫應(yīng)答,我們研究了miR-155對VSV感染觸發(fā)的Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生的影響。我們發(fā)現(xiàn)miR-155并不像我們之前報(bào)道的miR-146a那樣能夠調(diào)控Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生,蛋白水平和mRNA水平的分析均表明,miR-155高表達(dá)和抑制對VSV誘導(dǎo)的Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生都沒有明顯的影響。于是我們把視線轉(zhuǎn)向了Ⅰ型干擾素觸發(fā)的信號傳導(dǎo)和效應(yīng)。VSV感染可在巨噬細(xì)胞中引起STAT1的磷酸化,并在感染后24小時(shí)到達(dá)最高峰。我們發(fā)現(xiàn)VSV引起的STAT1的磷酸化能夠被miR-155的高表達(dá)所促進(jìn),而被miR-155的抑制所減弱。我們也檢測了干擾素所誘導(dǎo)的效應(yīng)基因ISG15和IP10的表達(dá),在用重組的IFN-β刺激的巨噬細(xì)胞中,我們發(fā)現(xiàn)ISG15和IP10同樣被miR-155的高表達(dá)所促進(jìn),而被miR-155的抑制所抑制。所以,RNA病毒誘導(dǎo)的miR-155的表達(dá)能夠增強(qiáng)Ⅰ型干擾素的信號傳導(dǎo)從而促進(jìn)Ⅰ型干擾素的抗病毒效應(yīng),而對Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生沒有顯著影響。 (三)miR-155通過抑制靶基因SOCS1的表達(dá)而增強(qiáng)Ⅰ型干擾素的信號傳導(dǎo)和促進(jìn)其抗病毒效應(yīng) 接下來我們研究miR-155通過作用于哪個(gè)靶分子發(fā)揮調(diào)控Ⅰ型干擾素的信號傳導(dǎo)的作用。通過TargetScan (http://www.targetscan.org)預(yù)測軟件,我們發(fā)現(xiàn)miR-155在SOCS1的3’UTR有一個(gè)序列保守的潛在的靶位點(diǎn)。SOCS1已被證實(shí)可以負(fù)向調(diào)節(jié)多種免疫應(yīng)答和信號通路,包括Ⅰ型干擾素的信號傳導(dǎo)。而且,在VSV感染不到24小時(shí)內(nèi),SOCS1的mRNA水平迅速升高,但它的蛋白水平?jīng)]有多大的變化甚至還有點(diǎn)下降,這提示在巨噬細(xì)胞中SOCS1的表達(dá)存在轉(zhuǎn)錄后的調(diào)控的機(jī)制,而這很可能就是miRNA的作用機(jī)制。所以,我們推測在VSV刺激的巨噬細(xì)胞中miR-155的上調(diào)可能抑制了SOCS1的翻譯。于是,我們檢測了SOCS1的表達(dá)是否受細(xì)胞中miR-155水平的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn),miR-155被抑制后SOCS1的表達(dá)上升,而miR-155高表達(dá)后SOCS1的表達(dá)下降。在VSV感染的動態(tài)過程中,轉(zhuǎn)染miR-155抑制劑的巨噬細(xì)胞與對照組相比SOCS1的蛋白表達(dá)量表現(xiàn)出與mRNA水平一致的上升趨勢,直接證明了miR-155在病毒感染中抑制SOCS1的作用。為了證明miR-155對Ⅰ型干擾素信號傳導(dǎo)的影響是在SOCS1這個(gè)點(diǎn)上起作用,我們在重組IFN-p刺激巨噬細(xì)胞后動態(tài)監(jiān)測了Ⅰ型干擾素信號傳導(dǎo)通路各個(gè)節(jié)點(diǎn)的磷酸化情況,得到了一致的結(jié)論。這一結(jié)果與之前報(bào)道的報(bào)告基因的結(jié)果相吻合,即證實(shí)miR-155能夠直接作用于SOCS1的3’UTR的保守的靶位點(diǎn)抑制其表達(dá)。所以,在巨噬細(xì)胞中上調(diào)的miR-155能夠直接作用于SOCS1并抑制其表達(dá)。 為了證明miR-155的抗病毒效應(yīng)就是通過抑制靶分子SOCS1實(shí)現(xiàn)的,我們做了SOCS1的siRNA干擾抑制實(shí)驗(yàn)和高表達(dá)實(shí)驗(yàn)。首先我們驗(yàn)證了干擾實(shí)驗(yàn)和高表達(dá)實(shí)驗(yàn)的效率和可靠性。我們發(fā)現(xiàn)在巨噬細(xì)胞中SOCS1干擾表達(dá)之后能夠像高表達(dá)miR-155一樣抑制VSV病毒的復(fù)制,而miR-155的抑制對VSV病毒復(fù)制的促進(jìn)作用能夠被SOCS1的干擾所逆轉(zhuǎn)。而且,抑制miR-155對重組IFN-β誘導(dǎo)ISG15的阻礙作用也能在SOCS1干擾之后恢復(fù)。所以,SOCS1干擾與誘導(dǎo)的miR-155的抗病毒效應(yīng)相一致,并能拮抗抑制miR-155的效果,因?yàn)槲覀儤?gòu)建的高表達(dá)SOCS1的RAW264.7穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞系表達(dá)的SOCS1的mRNA不含有它的3’UTR,所以miR-155也就不再能夠調(diào)控SOCS1的表達(dá)進(jìn)而發(fā)揮其抗病毒作用了。通過檢測細(xì)胞培養(yǎng)上清VSV TCID50和胞內(nèi)VSVRNA拷貝量,進(jìn)一步證實(shí)在穩(wěn)定表達(dá)SOCS1的RAW264.7細(xì)胞中miR-155高表達(dá)不再影響VSV的復(fù)制。 所以,我們認(rèn)為在病毒感染中被誘導(dǎo)上調(diào)的miR-155通過抑制內(nèi)源性靶分子SOCS1的表達(dá)進(jìn)而促進(jìn)Ⅰ型干擾素的信號傳導(dǎo)、促進(jìn)其發(fā)揮抗病毒的生物學(xué)功能。 第二部分：Ⅰ型干擾素活化的人NK細(xì)胞small RN A的表達(dá)譜變化及相關(guān)功能分析 我們用流式分選正常人外周血CD56+NK細(xì)胞,其純度在95%以上。在用人重組α干擾素分別刺激0小時(shí)、12小時(shí)和24小時(shí)后,抽提RNA,用Illumina Solexa大規(guī)模測序技術(shù)對人NK細(xì)胞的小RNA成分(18-30nt)進(jìn)行測序并進(jìn)行了初步分析。 (一)small RNA測序結(jié)果概述 對測序所得的35 nt原始reads做去接頭,去低質(zhì)量reads,去污染等處理,得到高質(zhì)量的測序reads,稱為clean reads,后續(xù)分析均以此為基礎(chǔ)。首先對小RNA做長度分布統(tǒng)計(jì),一般來說,miRNA集中在21或22nt,siRNA集中在24nt,piRNA集中在30nt。三個(gè)時(shí)間點(diǎn)的結(jié)果顯示,small RNA均在22nt位置呈現(xiàn)出明顯的單峰結(jié)構(gòu),說明其大多數(shù)為miRNA。序列差異分析表明,三個(gè)樣本沒有太大的變化,約93%一致,說明small RNAs在Ⅰ型干擾素活化NK細(xì)胞的過程中變化不大。與基因組的序列比對顯示,三個(gè)樣本中約80%的序列能在基因組上定位。與miRNA數(shù)據(jù)庫(miRBase14.0)中人miRNA前體序列進(jìn)行比對,得到樣本中已知的miRNA的量,分別為61.8%(O小時(shí)),44.0%(12小時(shí)),55.1%(24小時(shí)),可以看出miRNA的比例在干擾素刺激后表現(xiàn)出了輕微的下降趨勢。 (二)miRNAs表達(dá)分析 將每個(gè)miRNA的量統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)化為轉(zhuǎn)錄數(shù)每1M reads (TPM)后,我們得到了正常人NK細(xì)胞的miRNAs表達(dá)譜。在靜息NK細(xì)胞中,有11個(gè)miRNAs的TPM＞10000,has-miR-21, has-let-7f, has-let-7a, has-miR-140-3p, has-miR146b-5p, has-let-7g, has-142-3p, has-miR-101, has-miR-378, has-let-7b, and has-miR-103。其總量之和占small RNA的47.3%左右,miRNA總量的76.8%,提示其可能在NK細(xì)胞中的重要作用。在去除低拷貝的miRNA (TPM100)之后,我們發(fā)現(xiàn)大多數(shù)miRNAs表現(xiàn)出了下降的趨勢,其中24個(gè)明顯下降(小于0.5倍),也有少數(shù)miRNAs在Ⅰ型干擾素活化后上升,其中2個(gè)miRNAs顯著上升(大于2倍)。隨后我們用real-time PCR的方法在15例重組α干擾素刺激的人NK細(xì)胞RNA樣本中驗(yàn)證了測序的結(jié)果。 (三)差異miRNAs的靶分子預(yù)測與功能設(shè)想 我們利用TargetScan (http://www.targetscan.org)和Mirenda (http://www.microma.org/microma/home.do)預(yù)測軟件對變化顯著的：miRNA進(jìn)行了靶分子預(yù)測,發(fā)現(xiàn)其中有3個(gè)下降顯著的miRNA, miR-378、miR-30家族和miR-150能夠靶向調(diào)控NK細(xì)胞殺傷效應(yīng)分子顆粒酶素B和穿孔素。已有學(xué)者研究表明,小鼠NK細(xì)胞在細(xì)胞因子活化后,包括Ⅰ型干擾素活化后,可以通過轉(zhuǎn)錄后的機(jī)制上調(diào)表達(dá)其殺傷效應(yīng)分子顆粒酶素B和穿孔素。我們在本部分實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)人外周血NK細(xì)胞在Ⅰ型干擾素活化之后也會上調(diào)效應(yīng)分子顆粒酶素B和穿孔素的表達(dá),而其mRNA水平?jīng)]有明顯變化。于是我們提出這樣的假設(shè),Ⅰ型干擾素通過下調(diào)miR-378、miR-30家族和miR-150的表達(dá),來解除這三種miRNAs對顆粒酶素B和穿孔素的翻譯抑制作用,從而上調(diào)顆粒酶素B和穿孔素表達(dá),進(jìn)而增強(qiáng)NK細(xì)胞的殺傷功能。這可能是Ⅰ型干擾素調(diào)控人NK細(xì)胞殺傷功能的一種新機(jī)制。(四)新miRNA候選基因的預(yù)測 將clean reads序列做分類注釋,我們獲得樣品中各類小RNA的表達(dá)信息,其包括miRNAs, rRNA, tRNA, scRNA, snRNA, snoRNA,重復(fù)序列相關(guān)小RNA, mRNA相關(guān)RNA和未注釋的小RNA。除表達(dá)量最高的miRNAs之外,其次就是未注釋的小RNA(15.7%-19.6%)。我們用此來預(yù)測(?)ovel miRNA。利用miRNA預(yù)測軟件Mireap,我們發(fā)現(xiàn)了一些新的miRNA候選基因(0小時(shí)樣本,621條；12小時(shí)樣本,554條；24小時(shí)樣本,577條)。其中,拷貝數(shù)在至少一個(gè)樣本中大于100且至少在兩個(gè)樣本中出現(xiàn)的最可能的新miRNA共11條,其功能有待進(jìn)一步研究。 結(jié)論： 1、VSV感染能夠通過RIG-I/JNK/NF-κB通路明顯誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞上調(diào)miR-155的表達(dá),上調(diào)表達(dá)的miR-155能夠通過增強(qiáng)Ⅰ型干擾素信號通路而增強(qiáng)了Ⅰ型干擾素抑制病毒復(fù)制的效應(yīng),但對于病毒誘導(dǎo)的Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生沒有影響；進(jìn)一步研究分析表明, miR-155通過抑制內(nèi)源性靶分子SOCS1的表達(dá)而促進(jìn)Ⅰ型干擾素的信號傳導(dǎo)、進(jìn)而促進(jìn)了Ⅰ型干擾素發(fā)揮抗病毒的生物學(xué)效應(yīng)功能。 2、用Illumina Solexa大規(guī)模測序技術(shù)對Ⅰ型干擾素刺激活化前后的人NK細(xì)胞的小RNA成分進(jìn)行了測序和分析,得到了人NK細(xì)胞中小RNA和miRNA的表達(dá)譜,確證了一組Ⅰ型干擾素刺激活化NK細(xì)胞后表達(dá)改變的miRNA,發(fā)現(xiàn)了一批新的miRNAs候選基因,并對表達(dá)變化的miRNA做了相關(guān)功能預(yù)測。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：第二軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2010
【分類號】：R392

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5 鐘波;MITA介導(dǎo)的細(xì)胞抗病毒反應(yīng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及其調(diào)節(jié)機(jī)制[D];武漢大學(xué);2010年

6 李姝;OTUB1和OTUB2對細(xì)胞抗病毒信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)控機(jī)制[D];武漢大學(xué);2010年

7 祖寧;Ⅰ型干擾素系統(tǒng)在多發(fā)性肌炎/皮肌炎患者和炎性肌病大鼠模型中的表達(dá)[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2011年

8 毛愛平;cIAP1/2調(diào)控IFN-β誘導(dǎo)表達(dá)的分子機(jī)制[D];武漢大學(xué);2011年

9 賈嫻嫻;CCK-8對人外周血漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞成熟和活化的調(diào)節(jié)[D];河北醫(yī)科大學(xué);2012年

10 楊明金;E3泛素連接酶CHIP和Nrdp1在免疫應(yīng)答反應(yīng)中的調(diào)控作用及其機(jī)制研究[D];浙江大學(xué);2012年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 王品;micro-RNAs對Ⅰ型干擾素免疫效應(yīng)的調(diào)控作用與相關(guān)機(jī)制研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2010年

2 許麗娜;鴨Ⅰ型干擾素基因的克隆及原核表達(dá)[D];東北農(nóng)業(yè)大學(xué);2003年

3 任蘇平;乙型肝炎病毒對Ⅰ型干擾素受體表達(dá)的影響[D];浙江大學(xué);2003年

4 張玉杰;慢性乙型肝炎患者外周血樹突狀細(xì)胞Toll樣受體3觸發(fā)后Ⅰ型干擾素表達(dá)的研究[D];復(fù)旦大學(xué);2009年

5 李麗;小鼠脾臟基質(zhì)微環(huán)境對漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞的功能調(diào)控作用[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2007年

6 張沛;金欣口服液對呼吸道合胞病毒感染大鼠Ⅰ型干擾素表達(dá)調(diào)節(jié)作用的實(shí)驗(yàn)研究[D];南京中醫(yī)藥大學(xué);2010年

7 譚婉瓏;IRF-7對草魚（Ctenopharyngodon idella）Ⅰ型干擾素轉(zhuǎn)錄的調(diào)控[D];南昌大學(xué);2012年

8 孫義錫;孕激素、microRNA及IRAK1對單核巨噬細(xì)胞Toll樣受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控研究[D];浙江大學(xué);2011年

9 王建紅;人IFN-λ_1基因的克隆、表達(dá)及抗病毒活性的研究[D];蘇州大學(xué);2003年

10 鐘彩梅;IFI44基因在系統(tǒng)性紅斑狼瘡?fù)庵苎獑蝹�(gè)核細(xì)胞的表達(dá)及與CD64基因的相關(guān)性研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2011年

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本文編號：1568249