本文關(guān)鍵詞：采用分子動力學(xué)模擬和簡化蛋白質(zhì)模型研究人微球蛋白83-89片段低聚體的自組裝過程　出處：《復(fù)旦大學(xué)》2008年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】： 神經(jīng)細(xì)胞中的特定蛋白質(zhì)呈淀粉樣聚集會導(dǎo)致包括老年癡呆癥,帕金森氏癥以及瘋牛病在內(nèi)的超過20種神經(jīng)性退化疾病。本文中所探討的人微球蛋白也會產(chǎn)生相似的聚集過程而導(dǎo)致血液透析病。在過去20年中,盡管人們已經(jīng)做了大量的實(shí)驗(yàn)和理論工作,但是無論對于完整致病蛋白質(zhì)還是其中的某些片段,其聚集早期階段的詳細(xì)過程和機(jī)理并沒有被研究透徹.對聚集早期階段的研究正引起研究人員的濃厚興趣。因?yàn)椴粩嘤凶C據(jù)表明聚集過程中水溶性的低聚體比完整的纖維狀態(tài)具有更強(qiáng)的細(xì)胞毒性,并且這些由不同致病蛋白或蛋白片段形成的低聚體可以被相同的抗體識別。研究蛋白質(zhì)聚集的初始階段不僅可以從分子角度了解低聚體形成的過程,而且可以揭示不同的氨基酸序列對于聚集動力學(xué)和低聚體結(jié)構(gòu)的影響。 雖然科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)很多種蛋白質(zhì)可以聚集形成纖維化結(jié)構(gòu),但是在分子層面上,由于纖維結(jié)構(gòu)的不可溶性和實(shí)驗(yàn)手段的制約,人們對蛋白質(zhì)纖維低聚體的結(jié)構(gòu)和聚集過程的了解仍然有限。由于鏈狀分子折疊的過程復(fù)雜,通常熵的變化會對結(jié)構(gòu)產(chǎn)生較大影響,同時(shí)低聚體聚集過程發(fā)生在納米的空間尺度和納秒至微秒的時(shí)間尺度,使大多數(shù)實(shí)驗(yàn)檢測手段受到限制。因此計(jì)算機(jī)模擬可以彌補(bǔ)實(shí)驗(yàn)方面的不足,成為研究多肽聚集問題的有效方法。 蛋白質(zhì)聚集形成的淀粉樣纖維有一些共同的特征,包括在顯微鏡下具有相似的形貌、可以與染色劑剛果紅結(jié)合、以及具備Cross-β特征結(jié)構(gòu)的X射線衍射圖案。蛋白質(zhì)聚集研究中普遍關(guān)注的問題包括了Cross-β的具體結(jié)構(gòu)、形成纖維的基本結(jié)構(gòu)模塊(building blocks)、氨基酸序列對結(jié)構(gòu)模塊的影響以及低聚體聚集的成核過程。本文中所介紹的工作,是采用基于簡化蛋白質(zhì)模型OPEP(Optimized Potential for Efficient peptide structure Prediction)力場的分子動力學(xué)模擬,研究人的微球蛋白83-89片段的低聚體聚集過程,描述了四聚體和七聚體的自由能面以及16聚體聚集的初始階段。特別是對結(jié)構(gòu)模塊的具體形態(tài),低聚體的成核過程等問題進(jìn)行了詳細(xì)的討論和研究。本文闡述的主要成果分為以下幾個部分: 1.在第三章中,我們針對可以產(chǎn)生淀粉樣聚集的人微球蛋白83-89片段的四聚體進(jìn)行初步研究。由于此前對于該片段的計(jì)算機(jī)研究只達(dá)到二聚體的大小,我們同時(shí)采用分子動力學(xué)(Molecular Dynamics,MD)和蒙特卡羅(Monte Carlo,MC)方法研究四聚體在纖維聚集初期可能出現(xiàn)的聚集形態(tài),以及直接的熱力學(xué)性質(zhì)和動力學(xué)轉(zhuǎn)化過程。根據(jù)成核理論,蛋白質(zhì)聚集過程中成核尺寸可能隨片段序列的不同而存在差異。我們發(fā)現(xiàn),對于人微球蛋白83-89片段低聚體,模擬得到的可能形成纖維結(jié)構(gòu)的有序構(gòu)形幾率都比較低,由此可以推斷該片段的成核尺寸要多于四條鏈。與此同時(shí),模擬中還發(fā)現(xiàn)了卷曲的單層β折疊和環(huán)狀結(jié)構(gòu)。在后續(xù)研究中我們發(fā)現(xiàn),這些結(jié)構(gòu)作為形成更大更有序構(gòu)形的過渡狀態(tài)而存在。 2.在第四章中,為檢驗(yàn)在前期四聚體模擬中得到的具有纖維基本模塊特征的兩種結(jié)構(gòu),即平展單層β折疊和雙層β折疊是否具有進(jìn)一步形成結(jié)構(gòu)模塊的可能性,我們模擬了83-89片段的七聚體體系。研究發(fā)現(xiàn),隨著體系增大,即鏈的數(shù)目增加,疏水相互作用開始對結(jié)構(gòu)的形成以及穩(wěn)定產(chǎn)生至關(guān)重要的作用。單層的β折疊不復(fù)存在,相應(yīng)的平行雙層β折疊幾率明顯上升,并且在層與層之間形成了穩(wěn)定的疏水基團(tuán)。從我們的模擬結(jié)果推斷,平行雙層β斤疊結(jié)構(gòu)是人微球蛋白83-89片段纖維模塊可能的聚集構(gòu)形。在模擬過程中,我們還發(fā)現(xiàn)了β桶狀結(jié)構(gòu),即由β折疊卷曲包圍形成的通道結(jié)構(gòu),在桶的中心存在緊密的疏水核,由非極性氨基酸側(cè)鏈原子組成。這種聚集過程出現(xiàn)的桶狀可以通過兩種路徑形成。一種是由卷曲單層β折疊通過結(jié)合游離單鏈加長圍成;另一種是直接通過垂直的雙層β折疊轉(zhuǎn)化而成。深入研究β桶狀結(jié)構(gòu)可以發(fā)現(xiàn),它可以與垂直雙層β折疊結(jié)構(gòu)相互轉(zhuǎn)化,進(jìn)而轉(zhuǎn)化成平行雙層結(jié)構(gòu)。所以我們認(rèn)為,β桶狀結(jié)構(gòu)是低聚體聚集過程中的中間狀態(tài)。 3.第五章的主要內(nèi)容是在計(jì)算資源和模擬時(shí)間允許的條件下,結(jié)合所采用的MD-OPEP方法具有高效率的特點(diǎn),進(jìn)行83-89片段16聚體的分子動力學(xué)模擬。在已有的6個模擬中,體系并沒有直接形成有序結(jié)構(gòu)模塊的形態(tài)。出現(xiàn)的多種多樣的球形空間結(jié)構(gòu)說明,在疏水相互作用強(qiáng)于氫鍵相互作用時(shí),體系需要更長的聚集時(shí)間形成穩(wěn)定而有序的氫鍵,從而形成穩(wěn)定的纖維結(jié)構(gòu)模塊。 4.最后,在第六章中,總結(jié)了前文中針對人微球蛋白83-89片段不同體系所進(jìn)行的研究。通過類比這三種不同大小的體系,我們發(fā)現(xiàn)了83-89片段低聚體的一系列有序構(gòu)形、形成并維持這些構(gòu)形的主要相互作用類型、纖維前體的結(jié)構(gòu)模塊、特殊的轉(zhuǎn)變中間態(tài)以及聚集成核的過程。
[Abstract]:Nerve cell specific proteins in amyloid aggregation causes including Alzheimer's disease, Parkinson's disease, more than 20 kinds of mad cow disease and neural degenerative disease. This article discussed the human microglobulin will produce similar aggregation process caused by hemodialysis patients. In the past 20 years, although people have to do a large amount of experimental and theoretical work, but for some fragments of pathogenic protein or the complete, detailed process and mechanism of the accumulation of early stage has not been studied thoroughly. It resulted in the early stages of the aggregation of interested researchers. Because there is growing evidence that the cytotoxicity of water soluble oligomers of the aggregation process the fiber is stronger than the complete state, and these oligomers by different pathogenic proteins or protein fragments can be formed by the same antibody. Study on protein The initial stage of mass aggregation can not only understand the formation process of oligomers from molecular perspective, but also reveal the effects of different amino acid sequences on aggregation kinetics and oligomer structure.
Although scientists have found many kinds of proteins can be aggregated to form fibrous structure, but at the molecular level, due to the restriction of fiber structure is not soluble and experimental means, people on the structure of oligomeric protein fiber and aggregation process understanding is still limited. Because of the complex molecule folding, changes of entropy will have great influence on at the same time, oligomeric structure, aggregation occurs in the nano space scale and nanosecond to microsecond time scale, make the most of the experimental detection means is limited. So the computer simulation can make up for lack of experimental aspects, is an efficient method to study the problem of aggregation of peptides.
The amyloid protein aggregation formation have some common features, including with similar morphology under the microscope, and dye Congo red binding, as well as X ray diffraction pattern characteristic structure of Cross- beta protein aggregation. Attention problems in the study include the specific structure of Cross- beta, form the basic structure of the fiber module (building blocks). The effect of amino acid sequence on the structure of module and the oligomeric aggregation nucleation process. This paper introduced in the work, is a simplified protein model based on OPEP (Optimized Potential for Efficient peptide structure Prediction) molecular dynamics simulation of stress field, the process of oligomeric protein microspheres study of human 83-89 fragment accumulation describes the four dimers and seven dimers of the free energy surface and 16 dimer aggregation of the initial stage. Especially the specific form of the structure module, low The nucleation process of polymer is discussed and studied in detail. The main achievements of this paper are divided into the following parts:
1. in the third chapter, we make a preliminary study on four dimers can produce amyloid aggregation of human microglobulin 83-89 fragment. The fragment due to previous computer research only reached the size of two dimers, we use molecular dynamics (Molecular, Dynamics, MD) and Monte Carlo (Monte Carlo MC) method form four dimers in the fiber aggregation aggregation may occur early, and direct the thermodynamic and kinetic conversion process. According to nucleation theory, the protein aggregation process of nucleation size may vary with the sequence differences. We found that the human microglobulin fragment of 83-89 oligomers, ordered structure simulated probability form may the formation of fiber structure are relatively low, it can be inferred that the nucleation size fragments have more than four chain. At the same time, the simulation was found in the curly single beta sheet In the subsequent study, we found that these structures exist as a transition state that forms a larger, more ordered structure.
2. in the fourth chapter, for the simulation of inspection in the early four poly obtained with fiber characteristics of basic modules of the two structures, namely, single and double folded flat beta beta folding is the possibility of further formation of the structure module, we simulate seven dimer system 83-89 fragments. The study found that with the increase of the system. The chain to increase the number of hydrophobic interactions to play a crucial role on the structure formation and stability. A single beta sheet does not exist, the corresponding parallel double beta fold ratio increased significantly, and the formation of hydrophobic stability between layers. From our simulation results that parallel double beta kg stack the structure is microglobulin fragment of 83-89 fiber module possible gather configuration. In the simulation process, we also found that the beta barrel structure from the beta channel structure formed by folding curl, in the bucket Heart close by the hydrophobic core, nonpolar amino acid side chain atoms. The aggregation process of barrel can be formed by two ways. One is a single curl beta sheet through a combination of free single stranded extension formed; the other is directly through the double beta turn into vertical folding. Further study the beta barrel structure can be found, it can be transformed into each other and vertical double beta folding structure, which can be transformed into parallel double structure. So we believe that beta barrel structure is intermediate state of oligomeric aggregation.
The main contents of the 3. chapter of the fifth is in the computing and simulation time permitting, combining the MD-OPEP method with high efficiency, 83-89 fragment 16 poly molecular dynamics simulation. The body of the 6 simulated in the existing system, and there is no direct formation of ordered structure module form. That sphere of space structure the variety, in the hydrophobic interaction in strong hydrogen bonding interactions, the system requires a longer time to form a stable and orderly accumulation of hydrogen bonds, thus forming a stable structure of fiber module.
At the end of 4., in the sixth chapter, summarizes the previous research for human microglobulin 83-89 fragments of different systems. By comparing these three different size of the system, we found a series of 83-89 fragments of oligomeric ordered structures, to form and maintain these configurations of main interaction types, structure of fiber module the precursor, intermediate and transition special aggregation nucleation process.

【學(xué)位授予單位】：復(fù)旦大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2008
【分類號】：R341

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