本文關(guān)鍵詞：關(guān)于高密度脂蛋白和甘油三脂的分子遺傳學(xué)研究　出處：《華中科技大學(xué)》2010年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：人類正致力于對(duì)各種疾病致病基因的研究,試圖找到各種疾病的致病基因,研究其發(fā)病機(jī)理的分子機(jī)制,從而達(dá)到對(duì)疾病的預(yù)防和控制。迄今為止,已有大部分疾病的致病基因被報(bào)道,甚至在心血管疾病領(lǐng)域,已有超過30種疾病的致病基因通過分子克隆方式被發(fā)現(xiàn)。但是,危險(xiǎn)人類生命的眾多疾病通常是復(fù)雜性疾病,例如糖尿病、冠心病等,通常與復(fù)雜性疾病有關(guān)的,還有許多數(shù)量性的生理、生化指標(biāo)。這類疾病或者指標(biāo),通常并非由單一基因所調(diào)控,而是由多個(gè)基因所調(diào)控。因此,這種多基因調(diào)控的復(fù)雜性疾病和相關(guān)指標(biāo)的研究對(duì)方,通常是以下兩種：1,由核心家系組成的人群；2,散發(fā)人群。兩種人群各具優(yōu)勢(shì)：核心家信組成的人群,更強(qiáng)調(diào)遺傳背景,但取樣較難；散發(fā)人群卻取樣較為簡(jiǎn)單,通常容易獲得大樣本量。復(fù)雜性多基因疾病的現(xiàn)代分子醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)方法主要也由兩種：1,連鎖分析；2,關(guān)聯(lián)分析。連鎖分析通常選用微衛(wèi)星標(biāo)記,具有多種等位基因,但密度��；相對(duì)來說,關(guān)聯(lián)分析使用的是單核苷酸多態(tài)性分子標(biāo)記(SNP),一個(gè)SNP只帶有兩個(gè)等位基因,但SNP密度大,能對(duì)SNP進(jìn)行分型的技術(shù)手段多。 本文主要研究了冠心病的兩個(gè)主要影響因子——HDL-C和甘油三脂的數(shù)量性狀位點(diǎn),用到了上文所述的兩種人群和兩種分析方法,發(fā)現(xiàn)了迄今為止最為顯著的影響HDL-C水平的新位點(diǎn),有利于今后對(duì)影響HDL-C水平的多態(tài)和基因的發(fā)現(xiàn),希望對(duì)冠心病的預(yù)防和治療,起到積極功效。 在第一部分中,本研究首先對(duì)一個(gè)388個(gè)早發(fā)冠心病核心家系(共714個(gè)個(gè)體)進(jìn)行了連鎖分析,通過全基因組連鎖分析,找到了兩個(gè)同HDL-c顯著相關(guān)的數(shù)量性狀位點(diǎn)(QTL)：7p22以及15q25,最高多點(diǎn)LOD值分別為3.76和6.69。之后我們使用微衛(wèi)星標(biāo)記和單核苷酸多態(tài)標(biāo)記對(duì)以上兩個(gè)位點(diǎn)進(jìn)行了精細(xì)定位,結(jié)果顯示,7p22位點(diǎn)的最高多點(diǎn)LOD值降到了3.09,達(dá)不到顯著標(biāo)準(zhǔn),因此不是一個(gè)與HDL-C顯著相關(guān)的QTL；15q25位點(diǎn)經(jīng)過精細(xì)定位之后,被分割成了兩個(gè)相連QTLs——15q22(LOD值2.73)和15q25(LOD值5.63)。其中,15q22QTL下有LIPC基因,基因啟動(dòng)子區(qū)SNP rs1800588通過QTDT計(jì)算被證明在我們的人群中與HDL-C水平顯著相關(guān)(P=0.0067),表明15q22 QTL可能是由rs1800588所導(dǎo)致的。15q25位點(diǎn)則是迄今為止被發(fā)現(xiàn)的最為顯著的影響HDL-C水平的QTL,這個(gè)位點(diǎn)的發(fā)現(xiàn),也為今后對(duì)HDL-C調(diào)節(jié)機(jī)制的研究提供了新的線索。 文章第二部分,新近被報(bào)道的3個(gè)與HDL-C相關(guān)的SNPs和6個(gè)與甘油三酯相關(guān)的SNPs (rs1323432、rs2338104、rs4846914、rs16996148、rsl7321515、rs17145738、rsl748195、rs12130333),亟待在其他人群中得以驗(yàn)證。本研究采用1231個(gè)心肌梗塞病人和560個(gè)正常對(duì)照,對(duì)以上8個(gè)SNPs進(jìn)行了基因分型,對(duì)于所得結(jié)果,運(yùn)用General linear model進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)計(jì)算,以期在我們的1231心梗病人和560正常人中驗(yàn)證以上SNPs。結(jié)果顯示,3個(gè)在全基因組關(guān)聯(lián)分析中與HDL-C顯著相關(guān)SNPs:rs1323432、rs2338104和rs4846914,無論是在1231心梗病人群體中,還是560正常人群中,亦或是合并人群中,均與HDL-C的水平不相關(guān)；6個(gè)在全基因組關(guān)聯(lián)分析中與HDL-C顯著相關(guān)SNPs:rs4846914、rs16996148、rs17321515、rs17145738、rs1748195、rs12130333也顯示了類似的結(jié)果,在我們的1231心梗病人群體、560正常對(duì)照群體以及合并群體中,均與甘油三酯水平不相關(guān)。之后,我們開展了這8個(gè)SNPs與心肌梗死的關(guān)聯(lián)分析,結(jié)果顯示,rs12130333 SNP有可能與心肌梗塞有關(guān)(P=0.007,OR=0.773),但仍然達(dá)不到顯著標(biāo)準(zhǔn)。
[Abstract]:There are two kinds of diseases , such as diabetes , coronary heart disease , etc . In this paper , two main influencing factors of coronary heart disease _ HDL - C and triglyceride are studied in this paper . The two populations and the two methods mentioned above are used to find the most significant new sites which affect the HDL - C level . It is beneficial to the prevention and treatment of coronary heart disease . In the first part , a linkage analysis was carried out on the core family of 388 early - onset coronary heart disease ( 714 individuals ) . Two QTL were found to be significantly correlated with HDL - C ( QTL ) : 7p22 and 15q25 . The highest LOD values were 3.09 and 6.69 respectively . In the second part , three SNPs ( rs1323432 , rs2338104 , rs4846914 , rs16996148 , rsl7321515 , rs17145738 , rs16996148 , rsl7321515 , rs17145738 , rsl748195 , rs12130333 ) associated with triglyceride have been reported .

【學(xué)位授予單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2010
【分類號(hào)】：R394

【參考文獻(xiàn)】

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1 呂旭東,段會(huì)龍,呂維雪;動(dòng)態(tài)心電回放分析工作站[J];生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)雜志;2001年01期

2 況少青,張宇舟,陳竺;基因組掃描——遺傳病相關(guān)基因定位的有力工具[J];中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志;1997年02期

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本文編號(hào)：1362869