本文關(guān)鍵詞：適應(yīng)性臨床試驗中EDC平臺構(gòu)建與模擬預(yù)測評價方法研究　出處：《第四軍醫(yī)大學》2010年碩士論文　論文類型：學位論文

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【摘要】： 適應(yīng)性設(shè)計由于其靈活可變的優(yōu)勢一直是生物統(tǒng)計學家關(guān)注和研究的熱點。特別是近年來,隨著計算機和網(wǎng)絡(luò)技術(shù)的發(fā)展,阻礙適應(yīng)性設(shè)計應(yīng)用的諸多障礙得以解除,其在新藥臨床試驗中開始得到廣泛應(yīng)用,其優(yōu)勢亦日益得到各國藥政機構(gòu)、申報者和試驗研究者等的重視。交互式語音應(yīng)答系統(tǒng)、電子數(shù)據(jù)捕獲、臨床試驗?zāi)M預(yù)測評價被稱為促進適應(yīng)性設(shè)計在臨床試驗中得以應(yīng)用的三大關(guān)鍵技術(shù)。交互式語音應(yīng)答系統(tǒng)和基于Web的中央隨機化系統(tǒng)可以利用電話和Internet網(wǎng)絡(luò)即時通知研究者試驗藥物的隨機編號,為適應(yīng)性設(shè)計中調(diào)整隨機分配方案提供可能性。電子數(shù)據(jù)捕獲平臺的應(yīng)用不僅可以縮短試驗時間,及時獲得高質(zhì)量的試驗數(shù)據(jù),從而滿足適應(yīng)性設(shè)計的要求,而且能夠降低試驗成本,提高試驗效率,保證整個試驗的可靠性。而臨床試驗?zāi)M預(yù)測評價系統(tǒng)可以在適應(yīng)性臨床試驗開始前即對整個試驗流程以及可能出現(xiàn)的想定進行計算機模擬,并對可能出現(xiàn)的結(jié)果進行預(yù)測和評價以指導(dǎo)研究者和生物統(tǒng)計人員選擇最優(yōu)的方案設(shè)計,以達到優(yōu)化試驗設(shè)計、提高試驗成功把握度的目的。 EDC系統(tǒng)是促進適應(yīng)性設(shè)計在新藥臨床試驗中的關(guān)鍵技術(shù),它的優(yōu)劣直接關(guān)系到適應(yīng)性臨床試驗的實施和質(zhì)量。而EDC系統(tǒng)構(gòu)建的難點在于如何解決e-CRF設(shè)計的可復(fù)用性問題,即在設(shè)計不同臨床試驗病例報告表時,如何充分利用它們之間的共性以提高e-CRF設(shè)計的效率。此外,適應(yīng)性設(shè)計在臨床試驗中的應(yīng)用也要求臨床試驗?zāi)M預(yù)測評價系統(tǒng)的研究和開發(fā),而該系統(tǒng)得以構(gòu)建開發(fā)的基礎(chǔ)在于模擬預(yù)測評價方法的研究�；谝陨峡紤],本課題適應(yīng)性臨床試驗中需要的EDC系統(tǒng)構(gòu)建策略和兩階段適應(yīng)性設(shè)計的模擬預(yù)測評價方法展開研究。具體研究內(nèi)容如下: (1)基于結(jié)構(gòu)化病例報告表的EDC系統(tǒng)構(gòu)建策略 系統(tǒng)分析我國新藥臨床試驗中病例報告表結(jié)構(gòu)化的特點。并根據(jù)這一特點,分別建立臨床試驗通用數(shù)據(jù)庫模型和e-CRF元數(shù)據(jù)庫以解決e-CRF設(shè)計的可復(fù)用性問題。采用EAV數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)和傳統(tǒng)關(guān)系型數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)聯(lián)合構(gòu)建的通用數(shù)據(jù)庫模型不依賴于臨床試驗收集指標的變化而變化,具有通用性的特點。這大大簡化了每個臨床試驗中e-CRF數(shù)據(jù)庫的建立,解決了EDC系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫的可復(fù)用性。而由XML文檔、XSL模板文檔和JavaScript核查文件共同組成的e-CRF元數(shù)據(jù)庫,記錄了臨床試驗指標的數(shù)據(jù)類型、Web頁面表現(xiàn)格式、邏輯核查條件、分類變量取值選項以及指標注釋等相關(guān)屬性。利用e-CRF元數(shù)據(jù)庫搭建整個病例報告表的XML文檔和XSL文檔可以較為方便實現(xiàn)病例報告表Web錄入頁面的自動生成。 此外,在EDC系統(tǒng)構(gòu)建中,XML語言不僅用來建立e-CRF元數(shù)據(jù)庫,而且在e-CRF與EDC系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫之間作為中間載體實現(xiàn)數(shù)據(jù)的存儲與讀取。這一方面可以方便實現(xiàn)EDC系統(tǒng)與中央隨機化、不良事件的監(jiān)測與報告等其它系統(tǒng)之間的數(shù)據(jù)傳輸,增強系統(tǒng)本身的兼容性,為不同系統(tǒng)之間的整合和集成一體化工作奠定基礎(chǔ);另一方面,以XML數(shù)據(jù)文件作為數(shù)據(jù)傳輸?shù)闹虚g載體,可以重復(fù)利用Web頁面XSL文檔,提高代碼使用效率,做到“一處編寫,多處重用”。 (2)兩階段適應(yīng)性設(shè)計模擬預(yù)測評價方法研究 以二分類資料的兩階段適應(yīng)性雙臂試驗為例,在試驗方案的設(shè)計階段即采用Monte Carlo模擬方法,對試驗中可能出現(xiàn)的多種想定以及所做出的適應(yīng)性調(diào)整進行計算機模擬,并對可能出現(xiàn)的結(jié)果進行預(yù)測評價以選出最優(yōu)的試驗參數(shù)α1、α0、α2和第二階段樣本量方案。這種模擬預(yù)測評價方法允許在期中分析時根據(jù)已有數(shù)據(jù)信息調(diào)整第二階段樣本量,提高試驗的靈活性,而且在試驗方案中即對可能做出的樣本量調(diào)整進行預(yù)計劃,更大程度維持了試驗的完整性,提高了試驗質(zhì)量。并根據(jù)新藥臨床試驗的實際,考慮可能出現(xiàn)的最大樣本量限制、兩組不等樣本量、終點變量為正態(tài)分布或生存數(shù)據(jù)等其它分布類型時,對兩階段適應(yīng)性設(shè)計的模擬預(yù)測評價方法進行進一步拓展。 此外,模擬比較了兩階段適應(yīng)性設(shè)計中多種全面分析方法,發(fā)現(xiàn)兩階段合并數(shù)據(jù)分析的方法不僅可以保持較高的總檢驗效能,而且通過采用加法原則能夠?qū)侷類錯誤較好的控制。而在兩階段p值合并分析的幾種方法中,INM法和MSP法雖然總檢驗效能明顯高于Bauer-K?hne法,但總I類錯誤不能得到很好的控制,出現(xiàn)明顯的alpha膨脹現(xiàn)象。而Bauer-K?hne法雖然在總檢驗效能方面存在劣勢,但總I類錯誤僅略高于0.05,在可接受范圍內(nèi)。 本文通過對基于結(jié)構(gòu)化病例報告表的EDC構(gòu)建策略和兩階段適應(yīng)性設(shè)計的模擬預(yù)測評價方法,為EDC平臺和臨床試驗?zāi)M預(yù)測評價系統(tǒng)的構(gòu)建打下理論和算法基礎(chǔ),以進一步促進適應(yīng)性臨床試驗在我國的應(yīng)用。
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【學位授予單位】：第四軍醫(yī)大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2010
【分類號】：R311

【參考文獻】

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