本文關(guān)鍵詞：OPG對(duì)軟脂酸誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的保護(hù)作用及機(jī)制研究

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【摘要】：前言 隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展以及人們生活水平的提高,全球糖尿病及肥胖患者發(fā)病率急劇增加。肥胖、糖尿病等代謝性疾病逐漸成為危害人類健康的重要因素。糖尿病血管并發(fā)癥是糖尿病患者致殘、致死的主要原因,其中血管內(nèi)皮細(xì)胞功能異常是糖尿病血管并發(fā)癥的早期病理改變。體外研究顯示高糖可以誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡,提示血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡與糖尿病血管并發(fā)癥密切相關(guān)。除高糖外,大量研究證實(shí)肥胖及2型糖尿病患者體內(nèi)游離脂肪酸(Free fatty acid,FFA)水平明顯升高。軟脂酸(Palmitic Acid, PA)作為游離脂肪酸主要成分之一,不僅可以導(dǎo)致胰島素抵抗(Insulin Resistance, IR),還能夠引起血管內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)、動(dòng)脈粥樣硬化及炎癥反應(yīng)。多種信號(hào)通路參與細(xì)胞增殖、凋亡的調(diào)節(jié),細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2-結(jié)節(jié)性硬化癥復(fù)合體-哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物(ERK1/2-TSC-mTOR)是調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖與凋亡的經(jīng)典通路,因此推測(cè)ERK1/2-TSC-mTOR亦可能在糖尿病血管并發(fā)癥中具有重要影響。 護(hù)骨素(Osteoprotegerin,OPG)是腫瘤壞死因子受體超家族的成員,其主要作用是與RANK競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合RANKL,阻斷破骨細(xì)胞分化與吸收。除此之外,OPG還可以與腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)競(jìng)爭(zhēng),阻止細(xì)胞膜相關(guān)死亡受體(DR4、DR5)觸發(fā)的多種細(xì)胞凋亡。因此,近年來(lái)大量研究表明OPG還是一種重要的血管調(diào)節(jié)因子。國(guó)內(nèi)外臨床研究發(fā)現(xiàn),糖尿病患者體內(nèi)護(hù)骨素水平顯著增高,與糖尿病血管并發(fā)癥及血管內(nèi)皮功能異常密切相關(guān)。但護(hù)骨素對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的具體影響及機(jī)制目前尚不明確。 因此,我們假設(shè)護(hù)骨素能夠?qū)浿嵴T導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷起到保護(hù)作用。為此我們將從以下方面進(jìn)行研究：(1)通過(guò)建立體外軟脂酸誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷模型,探討護(hù)骨素對(duì)軟脂酸誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷的保護(hù)作用；(2)通過(guò)檢測(cè)ERK1/2-TSC-mTOR信號(hào)通路蛋白表達(dá)情況,來(lái)探討護(hù)骨素保護(hù)軟脂酸誘導(dǎo)損傷的血管內(nèi)皮細(xì)胞的可能機(jī)制。本實(shí)驗(yàn)旨在為糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生機(jī)制及為護(hù)骨素在未來(lái)治療糖尿病、預(yù)防糖尿病血管病變等方面的應(yīng)用提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。 材料與方法 一、實(shí)驗(yàn)材料 HUVECs株(ATCC CRL-2873).軟脂酸、無(wú)脂肪酸牛血清白蛋白、二甲基亞砜,抗體(ERK1/2, P-ERK1/2, Tuberin, P-Tuberin, S6K, P-S6K, Bcl-2, Bax)、局糖DMEM培養(yǎng)基、重組人OPG、PD98059、胎牛血清等。 二、實(shí)驗(yàn)方法 1.軟脂酸誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷模型的建立 將人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞隨機(jī)分為2組：①正常對(duì)照組(0.4%無(wú)脂肪酸牛血清白蛋白)；②軟脂酸組(濃度分別為0.2mmol/L、0.4mmol/L、0.8mmol/L),以上各組細(xì)胞均培養(yǎng)24h及48h后進(jìn)行收集,采用MTT比色法檢測(cè)軟脂酸對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞增殖的影響,流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)軟脂酸對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的影響,Hoechst33258觀察各組細(xì)胞的細(xì)胞核形態(tài)學(xué)變化。 2.護(hù)骨素對(duì)軟脂酸誘導(dǎo)損傷的血管內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用 將人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞分為3組：①正常對(duì)照組(0.4%無(wú)脂肪酸牛血清白蛋白)；②軟脂酸組(濃度為0.4mmol/L)；③護(hù)骨素組(不同濃度護(hù)骨素預(yù)處理24h,再加入0.4mmol/L軟脂酸,護(hù)骨素濃度分別為50μ g/L、100μ g/L、200μ g/L、400μg/L)。各組細(xì)胞均培養(yǎng)24h,采用MTT比色法檢測(cè)軟脂酸對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞增殖的影響,流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)軟脂酸對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的影響,Hoechst33258觀察各組細(xì)胞的細(xì)胞核形態(tài)學(xué)變化。 3.護(hù)骨素對(duì)軟脂酸誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)作用的機(jī)制研究 將人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞分為5組：①正常對(duì)照組；②軟脂酸組(0.4mmol/L PA)；③護(hù)骨素組(400μ g/L OPG±0.4mmol/L PA)；④護(hù)骨素+PD98059組(20μ mol/LPD98059+400μg/L OPG+0.4mmol/L PA);⑤軟脂酸+PD98059組(20μ mol/LPD98059+0.4mmol/L PA)。上述不同干預(yù)因素處理的細(xì)胞培養(yǎng)24小時(shí)后,采用Western blot分析各組細(xì)胞的細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2(ERK1/2)、磷酸化細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2(P-ERK1/2)、馬鈴薯球蛋白(tuberin)、磷酸化馬鈴薯球蛋白(P-tuberin)、核糖體蛋白S6激酶(S6K)、磷酸化核糖體蛋白S6激酶(P-S6K)以及凋亡相關(guān)蛋白Bcl-2、Bax表達(dá)水平。 4.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析,數(shù)據(jù)資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示。組間均數(shù)比較采用方差分析,組間兩兩比較采用LSD法,多因素比較采用析因分析。P0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)果 1.軟脂酸誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷模型的建立 1)血管內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)學(xué)：倒置相差顯微鏡下觀察血管內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)學(xué)變化 正常狀態(tài)下,人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞在4h時(shí)可見部分細(xì)胞貼壁,伸出偽足；24h時(shí),細(xì)胞幾乎完全貼壁,呈單層排列,邊界清楚,細(xì)胞呈現(xiàn)圓形、梭形或扁平多角形；3-4d融合成單層,如鋪路石鑲嵌排列,有些細(xì)胞則呈魚貫狀相連,間有旋渦狀排列；5～6d細(xì)胞生長(zhǎng)融合成致密單層,細(xì)胞生長(zhǎng)緩慢。軟脂酸培養(yǎng)24h的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞逐漸變大變圓,部分細(xì)胞從支持物上脫落,隨著軟脂酸誘導(dǎo)細(xì)胞時(shí)間的延長(zhǎng),脫落細(xì)胞逐漸增多。 2)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖：MTT比色法檢測(cè)軟脂酸誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞增殖 與正常對(duì)照組相比,軟脂酸組人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞活性明顯被抑制(P0.05),且與同一軟脂酸濃度組細(xì)胞OD值比較,隨著時(shí)間延長(zhǎng)細(xì)胞活性下降,提示軟脂酸呈劑量-時(shí)間依賴性的抑制細(xì)胞增殖。 3)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡：流式細(xì)胞術(shù)(Annexin V-FITC/PI雙染法)檢測(cè)軟脂酸誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡率 與正常對(duì)照組相比,軟脂酸組人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞凋亡率顯著增加(P0.05),該趨勢(shì)具有軟脂酸劑量依賴性。 4)血管內(nèi)皮細(xì)胞核形態(tài)變化：Hoechst33258核染色檢測(cè)軟脂酸對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞核形態(tài)的影響 各組細(xì)胞經(jīng)DNA熒光染料Hoechst33258染色后,在熒光顯微鏡下觀察細(xì)胞核形態(tài)變化。正常對(duì)照組細(xì)胞核DNA分布相對(duì)均勻,核無(wú)固縮,在視野中呈現(xiàn)體積較大的淺染核形態(tài)；而軟脂酸組細(xì)胞核DNA濃聚,胞核出現(xiàn)不同程度的固縮,在視野中呈致密濃染,或呈碎塊狀致密濃染的深染核形態(tài),有凋亡細(xì)胞核的典型特征。 2.護(hù)骨素對(duì)軟脂酸誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的保護(hù)作用 1)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖：MTT比色法檢測(cè)護(hù)骨素對(duì)軟脂酸誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞增殖的影響 與正常對(duì)照組相比,軟脂酸組細(xì)胞增殖顯著降低(P0.05)；而給予護(hù)骨素處理后,則劑量依賴性的抑制軟脂酸誘導(dǎo)的細(xì)胞活性下降(P0.05)。 2)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡：流式細(xì)胞術(shù)(Annexin V-FITC/PI雙染法)檢測(cè)護(hù)骨素對(duì)軟脂酸誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的影響 與正常對(duì)照組相比,軟脂酸組血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡率明顯增加(P0.05)；護(hù)骨素組細(xì)胞凋亡率明顯低于軟脂酸組(P0.05),且呈護(hù)骨素濃度依賴性。 3)血管內(nèi)皮細(xì)胞細(xì)胞核形態(tài)變化：Hoechst33258染色觀察護(hù)骨素對(duì)軟脂酸誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的影響 各組細(xì)胞經(jīng)DNA熒光染料Hoechst33258染色后,在熒光顯微鏡下觀察細(xì)胞核形態(tài)變化,每組細(xì)胞各取3個(gè)視野,每個(gè)視野至少統(tǒng)計(jì)50個(gè)細(xì)胞核,計(jì)算平均凋亡率。結(jié)果顯示,正常細(xì)胞核內(nèi)DNA分布相對(duì)均勻,核無(wú)固縮,在視野中呈現(xiàn)體積較大的淺染核形態(tài),而凋亡細(xì)胞核內(nèi)DNA濃聚,核出現(xiàn)不同程度的固縮,在視野中呈致密濃染,或呈碎塊狀致密濃染的深染核形態(tài),有細(xì)胞凋亡的典型特征。正常對(duì)照組有少量細(xì)胞凋亡；與正常對(duì)照組比較,軟脂酸組凋亡細(xì)胞核明顯增多(P0.05)；護(hù)骨素組細(xì)胞凋亡較軟脂酸組減少(P0.05),且呈護(hù)骨素劑量依賴性。 3、護(hù)骨素對(duì)軟脂酸誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)作用的機(jī)制 為探討ERK-TSC-mTOR信號(hào)傳導(dǎo)通路在護(hù)骨素保護(hù)軟脂酸誘導(dǎo)損傷的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中的作用,我們采用Western blot檢測(cè)ERK-TSC-mTOR信號(hào)通路蛋白表達(dá)情況。 1) mTOR上游蛋白表達(dá)：與正常對(duì)照組比較,軟脂酸組P-ERK1/2及P-tuberin表達(dá)水平顯著增高(P0.05)；給予護(hù)骨素后,P-ERK1/2、P-tuberin表達(dá)水平明顯低于軟脂酸組(P0.05)；而給予ERK抑制劑PD98059阻斷ERK通路后,護(hù)骨素+PD98059組及軟脂酸+PD98059組P-ERK1/2、P-tuberin表達(dá)均較同因素?zé)oPD98059組表達(dá)下降(P0.05)。 2) mTOR下游蛋白表達(dá)：與正常對(duì)照組比較,軟脂酸組P-S6K表達(dá)水平顯著增高(P0.05)；給予護(hù)骨素后,P-S6K表達(dá)水平明顯低于軟脂酸組(P0.05)；護(hù)骨素±PD98059組及軟脂酸+PD98059組P-S6K表達(dá)水平均較同因素而無(wú)PD98059組下降(P0.05)。 3)凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)：與正常對(duì)照組比較,軟脂酸組Bax表達(dá)水平增高(P0.05),Bcl-2表達(dá)降低(P0.05)；護(hù)骨素則使Bax表達(dá)水平明顯低于軟脂酸組(P0.05),Bcl-2表達(dá)明顯高于軟脂酸組(P0.05)。 結(jié)論 1、軟脂酸能夠誘導(dǎo)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷,呈軟脂酸濃度依賴性。 2、軟脂酸通過(guò)上調(diào)ERK1/2-TSC-mTOR活性,進(jìn)而降低Bcl-2表達(dá)、增加Bax表達(dá),最終導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。 3、護(hù)骨素對(duì)軟脂酸誘導(dǎo)損傷的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞具有保護(hù)作用,該作用呈護(hù)骨素濃度依賴性。 4、護(hù)骨素通過(guò)下調(diào)ERK1/2-TSC-mTOR活性,增加Bcl-2表達(dá)、降低Bax表達(dá),從而拮抗軟脂酸誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號(hào)】：R363

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2 何昊;OPG在腹主動(dòng)脈瘤中的表達(dá)及OPG與主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞凋亡關(guān)系研究[D];中南大學(xué);2010年

3 梁青春;OPG基因敲除小鼠骨質(zhì)量和軟組織鈣化的特點(diǎn)[D];中南大學(xué);2011年

4 顏冰;活血補(bǔ)腎湯對(duì)激素性股骨頭壞死VEGF及OPG/RANKL表達(dá)的影響[D];福建中醫(yī)藥大學(xué);2010年

5 陳雁南;OPG對(duì)實(shí)驗(yàn)大鼠正畸牙移動(dòng)的影響[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2012年

6 萬(wàn)方;骨保護(hù)素對(duì)血管平滑肌細(xì)胞的保護(hù)性作用及其機(jī)制研究[D];中南大學(xué);2011年

7 林春陽(yáng);組織工程人工骨成骨活性因子（BMP9，，OPG）相關(guān)研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2011年

8 梅玫;炎癥導(dǎo)致異位脂肪沉積的分子機(jī)制[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2011年

9 李寰;Atorvastatin和Alendronate在動(dòng)脈鈣化中的作用及其機(jī)理[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2005年

10 吳鴻;蛋白酪氨酸磷酸酶1B對(duì)β細(xì)胞胰島素分泌功能及其胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的影響[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2009年

中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 董靖;OPG對(duì)軟脂酸誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的保護(hù)作用及機(jī)制研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2013年

2 王春暉;軟脂酸對(duì)酒精體外誘導(dǎo)的脂肪變性肝細(xì)胞的影響[D];中南大學(xué);2011年

3 俞楠澤;大鼠激素性股骨頭壞死模型中OPG表達(dá)的變化及其機(jī)制研究[D];浙江中醫(yī)藥大學(xué);2010年

4 郭常軍;成骨生長(zhǎng)肽對(duì)OPG基因剔除小鼠骨質(zhì)疏松治療作用的分子機(jī)制[D];復(fù)旦大學(xué);2010年

5 宋亞麗;OPG在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑液中的表達(dá)水平及臨床意義[D];遼寧中醫(yī)藥大學(xué);2010年

6 麥奇光;二甲雙胍對(duì)成骨細(xì)胞及去卵巢大鼠OPG/RANKL表達(dá)的影響[D];南方醫(yī)科大學(xué);2011年

7 韓永斌;ESWT對(duì)兔激素性股骨頭缺血壞死血OPG含量及局部OPG表達(dá)的影響[D];山西醫(yī)科大學(xué);2012年

8 王世濤;OPG調(diào)控破骨細(xì)胞NF-κB通路的研究[D];揚(yáng)州大學(xué);2012年

9 王麗蕊;血清OPG、sRANKL水平與冠心病的相關(guān)性研究[D];鄭州大學(xué);2010年

10 張璐;早期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血清TRAIL和OPG水平及臨床意義[D];鄭州大學(xué);2011年

本文編號(hào)：1236749